ICH标准概况及我国药品标准发展

ICHICH标准概况及标准概况及我国药品标准发展我国药品标准发展ICHICH标准概况及标准概况及我国药品标准发展我国药品标准发展•ICH与PDG、ICH标准概况•我国药品标准发展ICHICH与与PDGPDG•ICH的建立与目标•PDG（PHARMACOPOEIADISCUSSIONGROUP）的建立与目标•ICH-PDG的工作程序•ICH-PDG的工作进展ICHICH与与PDGPDG•ICH1991年在比利时布鲁塞尔成立•由美、欧、日三方政府注册部门与三方制药工业协会联合会等工业部门组织倡议的“人用药品注册技术要求国际协调会”•主要目的是——要建立统一规范的质量技术要求，减少各国对注册要求不同，减少工业部门工作量，促进新药尽快上市（主要新药）。•PDG成立于1989(USP/EP/JP)•主要目的是——促进公众健康、减少国际间贸易的障碍，解决贸易纠纷促进国际间药品在同一技术平台上的市场化竞争（涵盖老药）ICHICH与与PDGPDG•PDG成立于1989(USP/EP/JP)•1991WHO成为观察员•工作内容:统一附录方法统一辅料标准(2001年起)分工起草每年2次会议PDG不是ICH的组成部分，向ICH执委会通报进展、参加会议ICHICH与与PDGPDG•原料或制剂按照协调的程序得出相同的结果或结论则该附录或标准文件可被认为是协调一致(beharmonized)•上述方法则被称作通用性(interchangeability)•尚未完全协调的标准称为协调中，即(harmonizationbyattribute)•PDG协调工作放大了ICH的应用——所有上市药品•ICH之Q4依赖于药典讨论组（PDG）工作进展ICHICH与与PDGPDG工作程序工作程序ICH-PDG的工作过程亦分为7个阶段：（1）IDENTIFICATION立项并确认分工；（2）INVESTIGATION调查起草(收集标准、产品及方法等信息)；（3）EXPERTCOMMITTEEREVIEW专家委员会提出修改建议（4个月）；（4）OFFICIALINQUIRY官方询问(加注国际协调-翻译-征求意见4~6月-分工负责整理)；（5）5A-PROVISIONALCONSENSUS5B-DRAFTSIGN-OFFCONSENSUS达成一致签署文件（4个月）；（6）ADOPTION本地区采用(各自程序-互通实施日期)；（7）INTER-REGIONALIMPLEMENTATION各地区实施（收入各方药典-促进审批管理通用性）（8）INTERCHANGEABILITY三方通用性ICHICH与与PDGPDG工作程序工作程序————Q4BQ4B•PDGSTEP5B——进入ICHQ4B•Q4B(AnalyticalProcedureandAcceptanceCriteria,APAC)分为5个步骤•（1）评估（2）签署（3）征询（4）执委会采纳（5）实施ICHICH与与PDGPDG•协调统一的标准一般不做修订(特别是单方面修改）,除非以下原因:•健康安全原因(重新自第3阶段开始,快速程序)•符合药典标准的产品市场供应不足•特殊试剂或设备短缺•新标准方法不能涵盖现有产品•研究出更好的(科学合理的)方法ICHICH与与PDGPDG工作进展工作进展ICH——立项33个附录，达成一致（step5)的协调了20个附录具体为：氨基酸分析-STEP6（USP）细菌内毒素-STEP7（JP）毛细管电泳-STEP6（EP）凝胶电泳-STEP6（EP）抽取容量检查-STEP6（EP）ISOELECTRICFOCUSING-STEP6光学显微镜法-STEP5A（USP）粒度分布-STEP5A（USP）肽谱分析-STEP6（USP）颗粒细度-STEP5A（USP）蛋白质测定-STEP6（USP）炽灼残渣-STEP6（JP）比表面积-STEP6（EP）无菌检查-STEP6（EP）均匀度检查-STEP5B（USP）不溶性微粒-STEP5B（EP）溶出度检查-STEP5B（USP）崩解度检查-STEP5B（USP）片剂脆碎度-STEP4（USP）微生物限度-STEP5B（EP）溶液的颜色与澄清度-？（EP）•1、不溶性微粒检查：•方法与仪器:光阻法/显微镜法,各国药典均同•剂型应用范围:EP/BP/USP/ChP(100ml)输液＞100ml25um3(JP＞100ml25um2)10um25(JP＞100ml10um20)小针＜100ml25um600/vial10um6000EP/BPpowderforinjection25um1000/vial(ChP25um600/vial)10um10000(ChP10um6000)•2、溶出度:仅限于普通片(IMMEDIATERELEASE)仪器与方法一致新药判断标准一致老药判断标准各区自定明确了同义词词汇:(ChP与EP差别）普通片(IMMEDIATE/CONVENTIOAL)-NOINTENTIONOFDELAYINGORPROLONGING调释片(MODIFIED-DELAYED,EXTENDED/P)–缓释控释肠溶及脉冲（CHP：介质/恒速与否/频率）(肠溶片DELAYED,GASTRO-RESISTANT/ENTERICCOATED)目前各国溶出度情况ChP品种范围：难溶性（7-44-128-205）仪器：转篮、桨法、（小杯）实验条件：900毫升、37゜C、45分钟、10毫米处溶出介质：水、人工胃液判断结果：6片平均≥Q且不得有Q-10%＜2片＜Q如有1片＜Q-10%复试条件：另取6片，12片中不得超3片＜Q且Q-20%＜1片＜Q-10%注：Q=70%(平均≥70%且3片＜70%且1片在50～60%算合格）BPEP难溶性一、二法相同、（往复桶法、流池法）分3个阶段：S1：6片中每1片均≥Q+5%，否则S2：12片中平均≥Q且不得有1片＜Q-15%，否则S3：24片中平均≥Q且不得有2片＜Q-15%，且不得有1片＜Q-25%注：Q=75%(平均≥75%且1片在50～60%算合格）USP所有固体口服制剂一、二法同（往复桶法、流池法）相同(FDA-WHO观点)分3个阶段：S1：6片中每1片均≥Q+5%，否S2：12片中平均≥Q且不得有1片＜Q-15%，否则S3：24片中平均≥Q且不得有2片＜Q-15%，且不得有1片＜Q-25%注：Q=75%(平均≥75%且1片在50～60%算合格）≥•溶出度——体外BA/BE的体现？•生物药学分类系统(biopharmaceuticalclassificationsystem,BCS):取决于药物的溶解度（solubility)、溶出度(dissolution)、通透性(permeability)三方面因素•药物据此分为四类：一类高溶解性+高通透性二类低溶解性+高通透性三类高溶解性+低通透性四类低溶解性+低通透性•一类只做溶出度即可（最大制剂规格溶于不超过250ml水中、与静注相比吸收90%以上即可认为一类）33、崩解时限检查法、崩解时限检查法CHPEPBPUSP仪器装置：吊篮、挡板相同相同三管崩解仪相同检查法一般不加挡板普通片：15分，如1片不合，复试6片，均应合薄膜衣：30分，6片复试糖衣片：1小时，6片复试肠溶衣（片、胶囊）：胃液2小时，肠液1小时6片复试胶囊：30分，6粒复试软胶囊：1小时，6粒复试滴丸：30分，6粒复试含片：30分，6片复试舌下片：5分，6片复试泡腾片：另，5分，6片复试按正文规定是否加挡品种正文规定，复试12片品种正文规定品种正文规定品种正文规定按正文规定是否加挡品种正文规定，复试12片品种正文规定品种正文规定品种正文规定，复试12粒品种正文规定判断标准少量无硬芯也可少量无硬芯也可少量无硬芯也可44、含量均匀度检查、含量均匀度检查•含量均匀度一致同意了制剂规格在25mg以下或主成分占25%以下的进行均匀度检查的意见，但对老产品如何规定尚需协调。(CHP片/胶囊/粉针为10mg以下,其他为2mg以下,治疗指数低的25mg以下;USP为50mg以下)•以标示量计算而非平均含量(CHP/USP/JP为标示量,BP为平均含量-计数法-统计意义不强)55、可见异物（澄明度）检查法、可见异物（澄明度）检查法•CHP、EP/BP/USP收载---目视法（问题：工作量大200支/复试400支、疲劳技术影响结果、主观因素使难于下结论）•CHP收载仪器检测法---旋瓶、激光检测（粒子散射）、图象采集、计算机处理•2005版---目视为准，仪器辅助光照度：1000~1500LX---2000LX---原（有色）2000~3000LX---4000LX---原检验量：200支---20支/复试20支（针、滴眼剂）---5支/复试5支（粉针）ICHICH与与PDGPDG工作进展工作进展((辅料辅料))•目前进行协调的辅料品种有62个，其中进入第六阶段（STEP6B）以上的有35个，即为乙醇、无水乙醇、醋酸纤维素、无水枸橼酸、无水乳糖、微晶纤维素、乙基纤维素、糖精(钠、钙)玉米淀粉、白薯淀粉、小麦淀粉等ICHICH与与PDGPDG工作进展工作进展•有关物质——化学原料药限度（抗生素除外）每日给药最大剂量报告限鉴别限定量限≤2g/day0.05%0.10%1.0mg/day0.15%1.0mg/day2g/day0.03%0.05%0.05%ICHICH与与PDGPDG工作进展工作进展•有关物质——化学原料药限度（抗生素、肽、生物制品或生物技术产品、放射性药品、动植物来源除外）•发酵或半合成平行反应、分离困难、生物合成难于控制、菌种片段差异导致杂质不同、培养基成分不同与变异导致杂质不同•例：硫酸庆大霉素五个组分C1a(10~30%),C2+C2a+C2b(40%~60%)单一杂质不得过3.0%杂质总量不得过10.0%又如：阿莫西林钠11个组分，单2%、总9%残留溶剂检查法残留溶剂检查法•安全性的需要•环境保护的需要•生产工艺稳定性的控制指标•药品进入国际市场与国际接轨的需要•我国药品标准发展探讨我国药品标准发展探讨我国药品标准发展探讨•一、药品的安全性指标如何在标准中体现?•二、药品的有效性指标如何在标准中体现?•三、药品的质量稳定性指标如何在标准中体现?••四、国内药品标准概况四、国内药品标准概况•五、《中国药典》2010年版有关情况我国药品标准发展探讨我国药品标准发展探讨•药物完成设计后，质量影响环节：（1）生产+（2）贮运•（1）生产环节：原料+辅料的选择•中药——必须确定种属及部位等，如“板蓝根颗粒”中的板蓝根药典规定必须为十字花科植物菘蓝IsatisindigoticaFort的干燥根；又如2005版对野葛与粉葛的区分•化学药——动物组织提取的生化药，同样必须确定种属，如“降纤酶”提取原料为长白山白眉蝮蛇或尖吻蝮蛇的蛇毒我国药品标准发展探讨我国药品标准发展探讨•生物制品与发酵抗生素——必须确定发酵菌种及代次•全合成化学药？——必须确定其前体的合成路线，掌握该路线下的杂质情况，限制并防止其他工艺带来的杂质•药用辅料的选择——齐二药事件即没有控制住辅料来源与质量，即使用对了丙二醇也必须控制工业级中的二甘醇杂质我国药品标准发展探讨我国药品标准发展探讨•生产过程的GMP控制：如欣弗事件自行缩短灭菌时间等•（2）贮运环节：设计要求所提出的避免高温、防止吸潮、延缓氧化应考虑贮藏温度如阴凉处、冷处（甲氨喋呤事件中发现广西医院贮藏不当问题，本应在阴凉处≤20℃，实际却在30℃下贮藏）包装材料、密封要求等我国药品标准发展探讨我国药品标准发展探讨•药品质量标准的内涵根据药物本身的理化与生物学特性，结合药物来源、制药工艺等生产及贮运过程中的各个环节所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定（1）药物来源---中药、生化药(动植物+发酵)---标准中规定科属种（2）生产工艺---合成、提取、发酵等副产物、填加物、残留物（3）贮藏运输---温度、湿度、氧化等导致药物不稳定情况