MDR-TB化疗药物的选择

河南省胸科医院刘新2综合性措施个体化化疗方案免疫治疗介入治疗外科治疗MDR-TB化疗药物的选择与方案的制订化学治疗仍是控制耐多药的主要手段化疗原则参考既往用药史和药敏史根据药敏试验制定个体化治疗方案选择至少2～3种敏感或未曾使用过的抗结核药物疗程与用药方法DOT与住院MDR-TB病人化疗药物的选择，必须遵循以上原则，重点了解患者既往的用药史和药敏试验，在有条件的情况下，结合当前的细菌培养和药敏试验进行综合分析和考虑，选择出适合患者个体并有利于管理的化疗药物，为化疗方案的最终定型奠定基础。既往用药史药敏试验交叉耐药性依从性与耐受性选择用药要素用药史获得性MDR-TB原发性MDR-TB初始性MDR-TB既往选药价值交叉耐药性单向交叉耐药性范例CPM→AK→SMETH（PTH）→TB1双向交叉耐药性范例INH-异烟腙RFP-RFD-RPT-RFBAK-KMETH-PTHOFLX、LVFX、CPFX-SPFXCS-terizidone耐药的稳定性治疗时间耐药程度稳定性可复敏性稳定性强类SMTB1CSETHPTH范例稳定性中等类RFP范例复敏率约4.2%停药后6153152MsINH停药36个月复敏率88.5%PAS复敏率83.3%稳定性弱类药敏试验交叉耐药性利福霉素类氨基糖苷类硫胺类和氨硫脲氟喹诺酮类环丝氨酸和特立齐酮耐受性与遵从性治疗成年人MDR-TB的主要药物链霉素阿米卡星卷曲霉素利福布丁氧氟沙星吡嗪酰胺左氟沙星乙胺丁醇环丙沙星丙硫异烟胺司氟沙星环丝氨酸莫西沙星对氨基水杨酸力排肺疾氯苯吩嗪阿莫维酸钾MDR-TB利福霉素类世界各国研制了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但利福平仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。利福布丁（Rifabutin,RFB,RBU）对利福平敏感菌的MIC只有0.06μg/ml，而对利福平耐药菌株的MIC为0.25～16.0μg/ml。细胞亲脂性利福布丁组织分布与浓度☆组织分布良好☆肺组织浓度比血浆高5～10倍☆尿液浓度比血浆高100倍苯并恶嗪利福霉素1648（KRM-1648）比利福平的MIC强16～32倍。即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。利福喷丁(Rifapentine,DL473,RPE,RPT)试管中的抗菌活力比利福平高2～10倍，蛋白结合率可达98～99%，消除半衰期时间亦较利福平延长4～5倍。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效。氟喹诺酮类（FQ）第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，已成为耐药结核病的主要选用对象。氟喹诺酮类主要优点胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。氟喹诺酮类药物通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高。YoungLS等人的研究结果表明，环丙沙星、氧氟沙星、二氟沙星和乙胺沙星等抗结核分支杆菌作用较强，而诺氟沙星、培氟沙星（甲氟哌酸）和依诺沙星（氟啶酸）稍弱。近期内相继推出的左氧氟沙星、司氟沙星和莫西沙星的结核分支杆菌的作用更强，毒性更低。氧氟沙星（Ofloxacin,DL8280,OFLX）对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，MBC为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。氧氟沙星与其他抗结核药之间可能为相加作用。环丙沙星（Ciprofloxacin,CPLX,CIP）体外对结核分支杆菌的MIC和MBC与氧氟沙星相似，该药在试管内和利福平一起应用有拮抗作用。胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于氧氟沙星。左氧氟沙星（Levofloxacin,S-OFLX,LVFX）在7H11培养基中，左氧氟沙星抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比氧氟沙星强1倍。左氧氟沙星巨噬细胞内MIC为0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是氧氟沙星的2倍。左氧氟沙星口服吸收迅速，服药后1小时血药浓度达3.27μg/ml，达峰时间1.05±0.17h。服用左氧氟沙星4小时后痰中药物浓度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。司氟沙星(Sparfloxacin,SPFX)是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性最高的一个品种，MIC0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，较氧氟沙星和环丙沙星强2～4倍，亦优于左氧氟沙星。莫西沙星（moxifloxacin,MXFX）体外抗结核活性至少与司氟沙星相当，最近有人发现莫西沙星的体内抗结核活性较司氟沙星更为强大。Activity(MIC90,mg)offluoroquinolonesagainstMycobacteriumtuberculosisinvitro________________________________________________________________________StudyNO.ofMoxiSparClinaLevoCiproOfloGatTrovaGrepastrins________________________________________________________________________Felminghametal.(1997)33---0.51.0-32--Yewetal.(1994)39(S)-0.060.250.250.250.5---42(R)-0.1250.50.250.51.0---Jietal.(1995)18-0.5-1.0-1.0---Jietal(1998)200.250.51.0------～0.5Feminghametal.(1997)250.25----2.0---Grossetal(1997)1070.5--------Gillespie&Billington(1999)190.250.25-0.250.5----Hoffneretal.(1997)23-1.0-1.02.0--8.0-Minassianetal.(1998)11----4.02.00.25--Vacheretal.33----1.0---1.0_________________________________________吡嗪酰胺（Pyrazinamide）Mitchison新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时吡嗪酰胺较异烟肼更具杀菌作用。所以在短程化疗的开始2个月中加用吡嗪酰胺是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物。阿米卡星（Amikacin,AMK）阿米卡星在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相当于0.375g/50kg），1小时后平均血的峰浓度（Cmax）为21μg/ml。巴龙霉素（Paromomycin）是从链霉菌（Streptomycesrimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，Bates则将其作为一种新的抗结核药物，并用于耐多药结核病（MDR-TB）。结核放线菌素—N（Tuberactinomycin-N）结核放线菌素—N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低，而且对耐SM或KM菌株有效。卷曲霉素（Capreomycin,CPM）CPM对结核分支杆菌有较强的抗菌作用，其最低抑菌浓度为3-6ug/ml。氨硫脲衍生物较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6μg/ml，优于氨硫脲。国内报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5μg/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩氨硫脲对小鼠实验性结核病的疗效为著。吩嗪类与干扰素合用作为吞噬细胞的激发剂氯苯吩嗪与结核菌DNA结合抑制转录β-内酰胺酶抗生素β-内酰胺酶抑制剂当β-内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂。具代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，Augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，Timentin）。该类药物的缺陷是不能进入细胞内。新大环内酯类虽有人认为本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin,RXM），与异烟肼或利福平合用时有协同作用。但目前公认新大环内酯类药物有抗非结核分支杆菌作用，而主要用于非结核分支杆菌病的治疗。硝基咪唑类5-硝基咪唑衍生物02468mg/kg半数有效量(ED50)比较异烟肼利福平CGI-17341020406080剂量与生存时间剂量生存时间Mg/kg吩噻嗪类吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强链霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平和利福布丁对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluo-perazine）,也有与之相类似的效果。R207910属于一类称为二芳基喹啉的化合物。试管实验和动物实验显示，新药的疗效比现有抗结核药物更好，见效更快，而且毒性小、安全性高。它单独使用时，与标准的混合药物疗法效果相当。而如果与INH、PZA联合使用只需一个月就能达到标准疗法两个月的效果。能推迟抗菌株产生的时间。47噬菌体新剂型为了改善结核病患者治疗的依从性及提高患者治疗率、治愈率，利于短程化疗的执行，减少恶化、复发和预防耐药，现大力推荐抗结核药固定复合剂。固定复合剂必须符合WHO和IUATLD严格要求的生物利用度，而且又要适合抗结核药物的序贯疗法（即包括强化期和继续期内用药）。抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式。卫非特（Rifater，HRZ）卫非宁（Rifinah，HR）这种复合剂制作过程中最难以解决的问题是RFP的生物利用度，卫肺特和卫肺宁中RFP的生物利用度均得到WHO认可。因其方便督导用药，有助于提高治愈率，进而降低继发耐药率。力排肺疾（Dipasic）以特殊方法将异烟肼与对氨水杨酸分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量异烟肼的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的异烟肼加对氨水杨酸，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。在目前MDR-TB治疗中，可考虑作为继续期用药的选择。363139011005101520253035%RFPRPERBUC27C29C40C70F22Q耐RFP结核菌株对不同利福霉素衍生物的敏感比例利福类ethambutol和dimethylsulphoxide可增加MDR-MT对SM、INH、RFP的敏感性达4-64倍）。ethambutol和dimethylsulphoxide增强抗结核药物对巨噬细胞内生长的MDR-MT的杀菌活性，其原理是增进了药物对MDR-MT的破壁作用，也就是攻破了产生耐药的屏障，为MDR-TB的治疗提供了新的方法。增敏药物纽约的一份报告指出精神病药物Chlorpromazine和甲硫达嗪（thioridazine）可以抑制结核分支杆菌对streptomycin,rifampin,isoniazid,ethambuto