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仿制药和原研药：--中国面临的一个无法回避的难题故事1：南通和北医三院的全氟丙烷事件•眼用全氟丙烷气体是用于玻璃体-视网膜脱离手术的眼内填充气体材料。•惰性膨胀气体，无毒、无炎症反应，可吸收空气及血液中氮、氧而膨胀，伤口愈合之后，气体可被血液及房水溶解而吸收。•膨胀的全氟丙烷保持适宜的眼内压，让晶体更好地和眼球贴合，可支撑视网膜复位更换国产原料，成品检测标准没有变化：可以看作“原研药与仿制药”的关系故事2：“研发一哥”恒瑞撤回重磅新药申请，孙飘扬首度公开喊话自查风暴发布日期：2016-04-08来源：E药经理人新药注册申请的撤回原因：造假or不规范一、明确评价对象和时限。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。2016年3月5日2012年1月20日一致性评价任务艰巨：已经从“十二五”到了“十三五”……部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距。目录一．仿制药与原研药的概念和区别二．仿制药的先天不足三．仿制药与原研药差异举例一、仿制药与原研药的概念和区别“质（主药、杂质）”的不同如果“参比制剂”选错了，仿制品与原研品差别就更大了。参比制剂必备的质量标准属于厂家的核心机密，不会轻易地公布于众的。仿制药和原研药的规格通常不同，如果参比的话，需要重新申请规格。•通用名（Genericdrug）是相对于专利保护期内的原研药（InnovatorDrug）而言的一类药品；•通用名药在我国就是仿制药–已有国家药品标准的原料药或者制剂–已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品•通用名药的特征：–已失去化合物专利的保护，其它药产都可注册生产；–需要证明和原研药临床等效；–不能使用原研药品牌名；---摘自“中国通用名药发展研究报告”1仿制药与原研药的概念商品名由SFDA批准通用名药典委员会商标名®由工商管理部门2美国FDA关于“仿制药”的要求1.仿制药和原研药治疗等效Agenericdrugproductisatherapeuticequivalenttoabrand-namedrug2.仿制药是原研药的一个复制：剂型、安全性、剂量、给药途经、质量、崩解行为和适应症都一样Agenericdrugisacopythatisthesameasabrandnamedrugindosage,safety,strength,howitistaken,quality,performanceandintendeduse3.治疗等效的仿制药可以和原研药互相替换而无需调整Productsthataretherapeuticequivalentscanbefreelysubstitutedforeachotherwithoutanyadjustmentindoseorotheradditionaltherapeuticmonitoring3治疗等效性（TherapeuticEquivalence）•药学等效性（PharmaceuticalEquivalence）–相同的活性成分（activeingredients）–相同的剂型（dosageform）–相同的给药途径（routeofadministration）–同样的剂量规格（strength）–在规格、质量、纯度和成分符合法定标准–外形、辅料、包装等（shape,excipients,packaging...）可不同•生物等效性（Bioequivalence）–ADME目录一．仿制药与原研药的概念和区别二．仿制药的先天不足三．仿制药与原研药差异举例仿制药的先天不足源于知识产权的保护知识产权的保护能促进创新，否则就没有进步，只有metoo–原料生产和制剂工艺的不同（专利成为障碍，绕开专利必然带来新的未知因素）•新的工艺将产生与活性不相关的新物质（杂质）•晶型变化往往导致药效改变（唯一活性晶型的专利将导致仿制药质的改变）•辅料不同带来差异（辅料与主药稳定性相互作用）–产品质量的不同（生产过程决定质量）–临床应用的不同（批准的适应证）1仿制药与原研药的本质区别2仿制药质量一致性评价内容原研药仿制药化学（盐酸、甲磺酸？）化学生产（专利保护）生产质控（工艺不同杂质及限量不同）质控检验检验标签标签动物试验临床研究以“生物等效性”代替生物利用度•物质基础一致——药学研究•治疗作用一致——临床试验•质量研究的必要性（杂质限量）：药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，必须进行质量控制；3物质基础一致——药学研究•目前国内仿制药研究中杂质检查面临的困难–杂质来源不清：被仿制药和仿制药杂质的种类、数量、产生和引入的过程、降解途径都不清楚；–杂质检出方法缺乏针对性：不知控制何种杂质？为何控制？缺乏安全性数据的支持；1.一般杂质：氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等；2.有关物质：生产中带入原料杂质、中间体、聚合体、副反应产物，贮藏中的降解产物等，需确定杂质限量；3.有机溶剂残留：某些有机溶剂具有致癌、致突变，有害健康4.晶型：许多药物具有多晶型，晶型不同，对生物利用度和稳定性会产生影响）5.粒度（难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性均有较大的影响）6.异构体（顺反异构体和光学异构体，不同异构体可能具有不同的药效或生物有效性，甚至产生相反的药理活性）7.其他如聚合物药物检查平均分子量、供注射用的原料药检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等4药学研究的具体项目药物多晶型研究•晶型是药物的重要固态特征之一.–药物的不同晶型，可具有不同的理化特性：不同的熔点、密度、表观溶解度、溶出速率、光学稳定性等。–药物的不同晶型，由于溶解度和溶出速率不同，可影响药物的生物利用度，进而导致临床药效差异。•仿制药品首先应调研原研产品是否存在多晶型现象，若因规避专利等开发与原研产品不同的晶型，应当满足以下条件：–新晶型原料药的制备工艺稳定;–新晶型原料药的晶型稳定性符合要求；–若为非溶液型制剂，新晶型制剂应当与原研产品生物等效;–新晶型的制剂稳定性不低于原研产品。国内早期（2010年3月前）上市的难溶性口服固体药物制剂，在上市前研究工作中可能未对晶型问题进行研究，也未与原研产品进行人体生物等效性试验，因此可能存在与进口原研产品是否生物等效的问题！我国口服固体制剂溶出度/释放度研究存在的问题1.目前尚无法定的参比制剂目录，生产单位往往用国内某药厂产品作为参比；2.药典或标准转正时的一般原则：照顾绝大多数企业目前生产的产品合格，拟定出较为宽松的溶出度试验条件来。3.把溶出度检查看成对固体口服制剂的一个例行公事检查：“片子压好了，一定要拟定出一个良好的溶出条件把主成份溶出来”而不是“为能符合一个严格的溶出度实验条件，深入地研究制剂工艺”目录一．仿制药与原研药的概念和区别二．仿制药的先天不足三．仿制药与原研药差异举例一、明确评价对象和时限。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。从批准文号来看，卡博平（国药准字H20020202）属于一致性评价的范围药品小结1.仿制药：物美价廉的话，是受“付费方”欢迎的，因为：Nodrugworksifpatientsdon'ttakeit2.原研药：有自己的独门秘籍和过人之处。鼓励原研药，就是鼓励创新。对于某些药物，很难做到仿制药和原研药的一致性，所以支持DAW（dispenseaswritten）3.事实上，在中国，3年的时间，原研药和仿制药就要价格并轨，因此，你的选择你做主！