出血性疾病的临床与实验室诊断

人类机体存在着复杂而完善的止血，凝血，抗凝血和纤维蛋白溶解系统及其精细的调控机制。在正常的生理情况下，血液在血管中流动既不会出血，也不会凝固而形成血栓。但是，一旦上述系统及其调控机制受到破坏，便可引起出血或血栓形成。凝血是由一系列凝血因子参与的复杂的生理过程.凝血系统包括凝血和抗凝两个方面,两者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动和防止血液丢失的关键.凝血过程是血液由溶胶状态转变为凝胶状态的过程。血管壁损伤（表达TF）ⅦⅦa，TFⅨⅨaⅩⅩa凝血酶原凝血酶CaMgⅤaTFPI凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶原凝血酶原激活系统溶解激活抗凝系统抑制激活纤溶系统一、常用试验及意义一.血浆凝血酶原时间(PT)测定报告三个值:秒百分比活动度%INR(国际标准化比值)PT试验促凝血酶原激酶VIIVIIaIXaXXa凝血酶原(II因子)凝血酶(活化的II因子)纤维蛋白原纤维蛋白凝块Va测定时间(秒)Tissuefactor经典的凝血瀑布XIVThrombinContactSystem(HMWK,K,FXIIa)VIIVIIIXIXVaThrombinVIIaXa外源性途径XaThrombinPT试验INR:国际标准化比率(InternationalNormalizedRatio)ISI:国际敏感指数(InternationalSensitivityIndex)每一批PT试剂的ISI都不同,通过上述计算使INR值得到全球范围内统一.PT正常人均值:每个实验室自己测定得到的当地正常人群PT均值.INR=样本PT时间PT正常人均值ISI临床应用1.术前筛查;2.因子缺乏的筛选实验，Ⅱ,Ⅴ,Ⅶ,Ⅹ；先天性缺乏;获得性缺乏:新生儿溶血,肠道重吸收瘴碍,严重肝病,DIC等。3.口服抗凝剂的监测临床意义1.PT延长:(1)先天性凝血因子Ⅱ,Ⅴ,Ⅶ,Ⅹ缺乏和纤维蛋白缺乏症;(2)获得性见于DIC,维生素K缺乏症,肝脏疾病,血循环中有抗凝物质如:肝素,抗Ⅱ,Ⅴ,Ⅶ,Ⅹ的抗体。2.PT缩短:Ⅴ因子增多症,口服避孕药,高凝状态和血栓性疾病等.3.口服抗凝剂的监测:口服抗凝剂可以降低Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,蛋白C,蛋白S的水平.主要用于:疾病INR1.预防高危手术后的静脉血栓2.0-3.02.治疗静脉血栓和肺静脉栓塞2.0-3.03.防止全身的栓塞2.5-3.54.心瓣膜疾病,急性心梗,心房/心室纤颤2.5-3.55.机械性瓣膜修复术2.5-3.5二.活化部分凝血活酶时间测定(APTT)临床应用:报告单位:秒1.术前筛查;2.因子缺乏的筛选:先天性缺乏:Ⅷ,Ⅸ,Ⅺ,Ⅻ.获得性缺乏:肝病,DIC等.3.肝素治疗和预防血栓栓塞:肝素治疗的监测APTT试验脑磷脂+CaCl2XIXIaXa凝血酶原(II因子)凝血酶(活化的II因子)纤维蛋白原纤维蛋白凝块IXIXaXVIIIaXIIXIIa测定时间(秒)VaVIIIa经典的凝固瀑布XIVProthrombinContactSystem(HMWK,K,FXIIa)VIIVIIIXIXXIaContactSystem(HMWK,K,FXIIa)XaIXaVIIIXIXaXaThisreactionoccursonphospholipid(platelet)surfaceWithfactorVIIIascofactor内源途径4.狼疮抗凝物的诊断:临床表现:死胎,流产,动静脉血栓.自身免疫检查:红斑狼疮,类风湿关节炎.难以解释的筛选实验异常.临床意义1.APTT延长:(1)因子Ⅷ,Ⅸ,Ⅺ,Ⅻ血浆水平减低,如血友病A,B;因子Ⅷ减少还见于部分血管性血友病患者.(2)严重的凝血酶原,因子Ⅴ,因子Ⅹ和纤维蛋白原缺乏,如肝脏疾病,阻塞性黄疸,新生儿出血症,肠道灭菌综合症,吸收不良综合症,口服抗凝剂等.(3)纤溶活性增强,如继发性,原发性纤溶亢进.(4)血循环中有抗凝物质,如抗因子Ⅷ或Ⅸ抗体,狼疮抗凝物等.2.APTT缩短:（1）高凝状态,如DIC的高凝期。（2）血栓性疾病,如心肌梗死,不稳定心绞痛,脑血管病变,糖尿病伴血管病变,肺梗塞,深静脉血栓形成,妊娠高血压综合症,肾病综合症等。三.纤维蛋白原测定(Fib)临床应用:报告单位:g/L1.术前筛查;2.纤维蛋白原数量缺乏(先天性或获得性);3.纤维蛋白原质量缺陷(异常纤维蛋白原血症).临床意义1.Fib水平增高:炎症综合症,糖尿病和糖尿病酸中毒,动脉粥样硬化,急性传染病,急性肾炎和尿毒症,放射治疗后,休克,外科大手术后,妊娠晚期和妊高症,轻型肝炎,恶性肿瘤等.高纤维蛋白血症是诱发脑卒中和冠心病的高危因素.2.Fib水平降低:（1）先天性无,低纤维蛋白血症;（2）获得性:肝病,腹水,DIC等.3.异常Fib血症.四.凝血酶时间测定(TT)临床意义:报告单位:秒TT延长:（1）肝素增多或类肝素抗凝物存在,如系统性红斑狼疮,肾病,肝病等;（2）低(无)纤维蛋白原血症,异常纤维蛋白原血症.定量检测D-二聚体的临床意义定义：纤维蛋白溶解酶水解交联纤维蛋白后产生的交联纤维蛋白的最小降解产物。FibrinDimerDDEDDEFibrinMonomerDDEThrombinFibrinogenDDEFbpAFbpBFibrinPolymerDDEDDEDDEDDEFactorXIIIaCa++Cross-linkedFibrinPolymerDDEDDEDDEDDEThesmallestofthecrosslinkedfibrindegradationproducts(XL-FbDP)generatedbyplasmin-mediatedlysisofcrosslinkedfibrin纤维蛋白降解产物纤维蛋白溶解酶水解交联纤维蛋白产生大量不均一的片断混合物。DEDDEDDDDDDE临床应用临床概念D-Dimer是血栓形成后，纤维蛋白溶解的特异性标志物D-二聚体的出现表明纤维蛋白形成和纤维蛋白溶解间的平衡被打破临床应用:D-Dimer对于下属三类血栓性疾病的诊断具有重要意义弥漫性血管内凝血(DIC)动脉血栓形成心梗脑栓塞静脉血栓形成(VTE)深静脉栓塞(DVT)肺栓塞(PE)肺栓塞1.D-D检测用于排除深静脉血栓形成：静脉造影是诊断深静脉血栓形成的金标准，但价格昂贵，具有侵袭性。D-D检测安全，快速，经济，敏感性高。大量研究结果证明，D-D检测可以作为可疑深静脉血栓的筛选试验，D-D结果为阴性的患者可以排除深静脉血栓的诊断，只有D-D结果升高时才有必要采取更特异的影像学检查。2.D-D检测用于排除肺栓塞：肺栓塞诊断的金标准是肺血管造影，但该技术操作复杂，有侵袭性，有一定风险。近年来，螺旋CT，MRI等非损伤性方法在肺栓塞的诊断中越来越多。但是，D-D检测在肺栓塞的排除诊断中也发挥了极其重要的作用。D-D检测对肺栓塞非常敏感，总结已有的文献报道，总体敏感性为90%-95%。3.D-D在DIC诊断中的意义:纤溶激活是诊断DIC的重要指标之一.D-D是交联纤维蛋白降解的特异产物,国内和国外均将D-D水平升高作为临床诊断DIC的实验室重要指标,并将D-D水平的动态观察作为DIC临床治疗的重要指标。4.D-D在心血管疾病中的意义:(1)D-D的升高与动脉粥样硬化的发生和严重程度有关,也可作为急性心肌梗死后复发的预测指标。(2)研究发现,在没有心血管疾病症状的患者中,有颈动脉损伤且有高度血栓形成可能性患者的D-D明显高于没有颈动脉损伤的患者,也高于有颈动脉损伤但血栓形成的可能性比较低的患者。(3)在有心血管疾病症状的患者,如高血压患者中,D-D水平的增高与动脉粥样硬化的发生有关.并且发现,D-D水平的升高与血浆脂蛋白水平成正比.多元回归分析显示,D-D和脂蛋白分别是动脉粥样硬化的独立影响因子.在高血压患者中,两者水平都升高,这两者之间的相互作用可能促进患者动脉粥样硬化的发生。5.D-D在恶性肿瘤中的意义：恶性肿瘤患者大多伴有凝血和纤溶的异常，血浆D-D往往升高。资料显示，乳腺癌患者的术前D-D水平发现，浸润癌患者的D-D水平远远高于原位癌或乳腺良性疾病的水平；D-D水平与肿瘤是否累及腋窝淋巴结相关，D-D水平升高往往预示有腋窝淋巴结转移；另外，D-D水平与乳腺癌的临床分期高度相关。动脉血栓形成D-Dimer水平升高常见于以下情况:心肌梗死中风不稳定心绞痛D-Dimer也可作为动脉血栓的危险预报静脉血栓形成高凝状态引起的静脉凝块形成有一定的发病率和死亡率静脉血栓形成包括:深静脉血栓形成(DVT)肺栓塞(PE)肺栓塞深静脉血栓症常见于膝以上的静脉栓塞妊娠期的血栓类型•下肢静脉血栓形成最为常见。•左下肢发病显著多于右下肢，这与左髂总静脉解剖位置有关。•其次为肺栓塞。•脑栓塞、心肌梗塞较为少见。深静脉血栓症的诊断评价非侵袭性-压迫性超声诊断100%敏感性操作者的经验静脉造影–“金标准”存在血栓的风险肺栓塞血凝块进入血循环死亡率10%每年约有200,000人死于肺栓塞80%的病例在出现症状后2小时内死亡DeepVeinThrombosisEmbolus肺栓塞D-Dimer的诊断作用：D-二聚体的存在并不是确诊血栓症的指标–阳性预期值D-Dimer的缺失却可以排除血栓症–阴性预期值VTE的诊断过程高临床概率怀疑DVTorPE采用适当的影像学检查低/中等临床概率阳性NoDVT/PE阴性PerformD-Dimer常见凝血因子异常的出血性疾病(一)血友病血友病是一组遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病.包括血友病A,血友病B和遗传性Ⅺ因子缺乏症.其中以血友病A最常见,约占先天性出血性疾病的85%。实验室检查:APTT延长,Ⅷ或Ⅸ因子活性明显降低.(二)重症肝炎包括急性重症肝炎,失代偿期肝硬化和原发性肝癌.肝细胞损害使维生素K的凝血因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ合成障碍以及因子Ⅴ合成减少,纤维蛋白原及凝血酶原活性下降。肝功能下降对肝素灭活减少而产生循环中病理性抗凝物质过多.诸多因素形成肝病复杂的出血机制。实验室检查:APTT,PT,TT均延长,Fib下降,异常幅度随疾病严重程度而异;凝血因子均有不同程度的下降,但因子Ⅷ例外(Ⅷ因子是在库佛细胞产生)。(三).获得性依赖维生素K凝血因子缺乏症1.病因:(1)摄入不足:长期进食过少或不能进食;长期低脂饮食(维生素K为脂溶性);胆道疾病,如阻塞性黄疸,胆道术后引流或瘘管形成等,因胆盐缺乏导致维生素K吸收不良;肠瘘,广泛小肠切除,慢性腹泄等所致吸收不良综合症;长期使用广谱抗生素使肠道正常菌群失调,维生素K合成减少。2.实验室检查:APTT,PT延长,因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ活性降低。(四).产科出血产科出血,无论是与妊娠或分娩相关,或是由于存在遗传性或获得性出血原因,均是产科疾病发生死亡的一个重要原因.1.常见原因:流产,胎盘破裂,前置胎盘,胎盘早期剥离,羊水栓塞,妊娠高血压综合症,子宫收缩无力或产伤,DIC等。2.实验室检查:(1)血小板数量明显减少;(2)Fib减少;(3)PT延长;(4)D-D增多.二、血栓性疾病的临床与实验诊断血栓形成是指人体血循环中的有形成分在血管内形成异常的血凝块。血栓形成是一个十分复杂的病理生理过程，涉及面广，包括血细胞、凝血因子、血管壁的因素、血细胞与血管壁的相互作用等。临床上根据血栓在人体内的解剖部位，将血栓分为静脉血栓、动脉血栓、微血栓和混合血栓。抗凝血酶缺乏症一、什么是抗凝血酶？抗凝血酶（AT）是血浆中最重要的生理性丝氨酸蛋白酶抑制物，能中和血浆中2/3的凝血酶，主要有肝细胞合成。二、病因：抗凝血酶缺乏可由获得性或遗传性引起。获得性抗凝血酶缺乏症引起缺乏的原因：1、消耗性凝血疾病：DIC、手术、先兆子痫；2、肝功能低下：急性肝功能衰竭、肝硬化、早产儿；3、肾病：肾病综合症、溶血尿毒症综合症；4、恶性肿瘤：急性髓性白血病；5、药物：口服避孕药、肝素等；6、其他：血管炎、感染、血液透析等。流行病学：AT缺乏症在正常人群中的发病率为1/2000-1/5000。在首次发生深静脉血