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·药物与临床·４种曲普瑞林给药方案在体外受精控制性超排卵中的效果比较饶 芸，章汉旺，朱桂金，靳 镭，李 舟，刘 群（华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖中心，武汉 ４３００３０）［摘 要］ 目的 比较３种早期停用曲普瑞林方案与改良的曲普瑞林长方案在体外受精－胚胎移植（ＩＶＦＥＴ）和卵母细胞单精子显微注射（ＩＣＳＩ）中的效果。方法 回顾性分析１１６４例行ＩＶＦＥＴ／ＩＣＳＩ患者的病历资料，按停用曲普瑞林的时间分为４组，均自上次月经第２１天开始，Ａ组皮下注射曲普瑞林０．１ｍｇ，ｑｏｄ，至注射促性腺激素（Ｇｎ）日止；Ｂ组给予曲普瑞林０．１ｍｇ皮下注射，ｑｏｄ，用至注射Ｇｎ后第４天；Ｃ组给予曲普瑞林０．１ｍｇ皮下注射，ｑｏｄ，超过Ｇｎ第４天而不到注射人绒毛膜促性腺激素（ＨＣＧ）日；Ｄ组给予曲普瑞林０．１ｍｇ皮下注射，ｑｏｄ，用至注射ＨＣＧ日（改良长方案）。比较４组Ｇｎ用药时间、内源性ＬＨ峰发生率、生化妊娠率、临床妊娠率、早期流产率、ＯＨＳＳ发生率、受精率、卵裂率、Ｍ２卵母细胞率及ＥＴ评分等。结果 各组Ｇｎ用药时间、内源性ＬＨ峰发生率、生化妊娠率、临床妊娠率、早期流产率、ＯＨＳＳ发生率均差异无显著性（均Ｐ＞０．０５）。Ａ组受精率、卵裂率、Ｍ２卵母细胞率及ＥＴ评分均低于Ｂ、Ｃ组（均Ｐ＜０．０５）。结论 早期停用曲普瑞林方案能达到与改良长方案同样的降调效果，且曲普瑞林用量减少。行ＩＶＦＥＴ／ＩＣＳＩ的患者于给予Ｇｎ第４天后停用曲普瑞林效果较佳。［关键词］ 曲普瑞林；体外受精－胚胎移植；促性腺激素释放激素激动药；控制性超排卵［中图分类号］ Ｒ９８４；Ｒ３９４ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］ １００４０７８１（２００６）０５０４２８０３ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＥｆｆｅｃｔｓｏｆ４ＴｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＣＯＨＲＡＯＹｕｎ，ＺＨＡＮＧＨａｎｗａｎｇ，ＺＨＵＧｕｉｊｉｎ，ＪＩＮＬｅｉ，ＬＩＺｈｏｕ，ＬＩＵＱｕｎ（ＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒ，ＴｏｎｇｊｉＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅＴｏｎｇｊｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＨｕａｚｈｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ４３００３０，Ｃｈｉｎａ）ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｃｏｍｐａｒｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆ３ｅａｒｌｙｃｅｓｓａｔｉｏｎｐｒｏｔｏｃｏｌｓｗｉｔｈｔｈｅｍｏｄｉｆｉｅｄｌｏｎｇｐｒｏｔｏｃｏｌｏｆｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎｉｎＩＶＦＥＴａｎｄＩＣＳＩ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｔａｌｌｏｆ１１６４ＩＶＦＥＴ／ＩＣＳＩｃａｓｅｓｗａｓｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏ４ｇｒｏｕｐｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｅｓｓａｔｉｏｎｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．ＧｒｏｕｐＡ：０．１ｍｇｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎＳ．Ｃｅｖｅｒｙｏｔｈｅｒｄａｙｓｔａｒｔｉｎｇｉｎｍｉｄｌｕｔｅａｌｐｈａｓｅｏｆｔｈｅｐｒｉｏｒｍｅｎｓｔｒｕａｌｃｙｃｌｅ（ｄａｙ２１），ｓｔｏｐｐｉｎｇｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎｏｎｔｈｅｄａｙｏｆｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ（Ｇｎ）ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；ｇｒｏｕｐＢ：ｃｏｎｔｉｎｕｅｄｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎｕｐｔｏａｎｄｉｎｃｌｕｄｉｎｇｄａｙ４ｏｆＧｎａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；ｇｒｏｕｐＣ：ｃｏｎｔｉｎｕｅｄｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎｏｖｅｒｄａｙ４ｏｆＧｎａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｂｕｔｎｏｔｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｄａｙｏｆｈＣＧｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；ｇｒｏｕｐＤ：ｃｏｎｔｉｎｕｅｄｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎｕｐｔｏａｎｄｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｄａｙｏｆＨＣＧｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ｍｏｄｉｆｉｅｄｌｏｎｇｐｒｏｔｏｃｏｌ）．Ｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆ４ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎｐｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎｉｎｄｕｃｅｄｏｖｕｌａｔｉｏｎｆｏｒＩＶＦｗａｓｅｖａｌｕａｔｅｄ． Ｒｅｓｕｌｔｓ ＴｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｔｈｅｄｕｒａｔｉｏｎｏｆＧｎａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＬＨｓｕｒｇｅ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｅｇｎａｎｃｙｒａｔｅ，ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｅｇｎａｎｃｙｒａｔｅ，ｅａｒｌｙａｂｏｒｔｉｏｎｒａｔｅ，ａｎｄｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＯＨＳＳ（Ｐ＞０．０５）．Ｔｈｅｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｒａｔｅ，ｃｌｅａｖａｇｅｒａｔｅ，ｍｅｔａｐｈａｓｅＩＩｏｏｃｙｔｅｓｒａｔｅ，ａｎｄＥＴｓｃｏｒｅｉｎｇｒｏｕｐＡｗｅｒｅｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｇｒｏｕｐＢａｎｄＣ（Ｐ＜０．０５）． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｅａｒｌｙｃｅｓｓａｔｉｏｎｐｒｏｔｏｃｏｌｓｐｒｏｖｉｄｅｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｓｓｉｍｉｌａｒｔｏｍｏｄｉｆｉｅｄｌｏｎｇｐｒｏｔｏｃｏｌａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｔｏｔａｌｎｕｍｂｅｒｏｆｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎａｍｐｏｕｌｅｓ．Ｔｈｅｂｅｔｔｅｒｅｆｆｅｃｔｏｃｃｕｒｓｗｈｅｎｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎｃｏｎｔｉｎｕｅｓｕｐｔｏｄａｙ４ｏｆＧｎａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．ＫＥＹＷＯＲＤＳ Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ；ＩＶＦＥＴ；ＧｎＲＨａ；ＣＯＨ 促性腺激素释放激素激动药（ＧｎＲＨａ）是体外受精（ＩＶＦ）手术中常与促性腺激素（Ｇｎ）联合使用的诱导排卵的辅助用药，但各生殖中心使用药物的种类、剂型、方案和剂量均不相同。笔者将同济医院生殖中心２００２年１２月～２００５年５月所采用的３种早期停用曲［收稿日期］ ２００５１０１７ ［修回日期］ ２００５１２０９［作者简介］ 饶 芸（１９８１－），女，江西临川人，在读硕士，研究方向：生殖内分泌。Ｅｍａｉｌ：ｒａｏｙｕｎ３１１＠１６３．ｃｏｍ。［通讯作者］ 章汉旺，男，副教授，硕士生导师。电话：（０）１３３４９８３５８９５。普瑞林方案和改良长方案共１１６４例患者的病历资料进行回顾性分析，比较了不同方案对控制性超排卵的疗效，现报道如下。１ 资料与方法 １．１ 临床资料 入选患者均为在同济医院生殖中心行ＩＶＦＥＴ和卵母细胞单精子显微注射（ＩＣＳＩ）的不孕患者，共１１６４例，共进行了１１６４个治疗周期，患者年龄２０～３８岁，不孕时间１～１７ａ，体重指数（ＢＭＩ）均＜３２ｋｇ·（ｍ２）１，月经第３天卵泡刺激素（ｄ３ＦＳＨ）＜１２Ｕ·Ｌ１，既往均无超排卵史，明显卵巢早衰者除外。结·８２４·ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ２５Ｎｏ５Ｍａｙ２００６果ＩＶＦ８８３例，ＩＣＳＩ２８１例；原发不孕５４０例，继发不孕６２４例。按停用曲普瑞林的时间分为Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ４组，各组年龄、不孕年限、ＢＭＩ、ｄ３ＦＳＨ的情况见表１。 表１ ４组患者的一般情况 ｘ±ｓ组别例数平均年龄／岁平均不孕时间／ａＢＭＩ／［ｋｇ·（ｍ２）１］ｄ３ＦＳＨ／（Ｕ·Ｌ１）Ａ组２２０３１．２４±３．７４５．９８±３．６５２１．４０±２．８０６．５６±１．９９Ｂ组３９９３１．０７±３．４１５．７４±３．２１２１．２６±２．５４６．４９±１．８６Ｃ组３９２３０．１２±３．２５５．０６±３．０９２１．０９±２．５９６．３１±１．８９Ｄ组１５３２９．８０±３．１５４．９２±３．１８２０．８８±２．３６６．０４±１．５８１．２ 治疗方法 所有患者治疗前一周期均行阴道Ｂ超监测卵泡发育及排卵情况，月经周期的第２１天开始隔日一次皮下注射短效曲普瑞林（德国辉凌药业生产，商品名：达必佳，进口药注册证号：Ｘ９５０２９０）进行垂体降调节。４组给药方案分别为：Ａ组隔日注射曲普瑞林０．１ｍｇ至Ｇｎ注射日止；Ｂ组曲普瑞林用至Ｇｎ注射第４天；Ｃ组注射曲普瑞林超过Ｇｎ第４天而不到注射人绒毛膜促性腺激素（ＨＣＧ）日；Ｄ组（改良组）：曲普瑞林用至注射ＨＣＧ日。月经来潮第３天测血清ＬＨ、Ｅ２，阴道Ｂ超测子宫内膜厚度，当达到降调标准（ＬＨ＜５Ｕ·Ｌ１，Ｅ２＜５０ｐｇ·ｍＬ１，Ｂ超未见卵泡囊肿，子宫内膜厚度＜５ｍｍ），开始肌内注射基因重组卵泡刺激素（ｒｈＦＳＨ，ＧｏｎａｌＦ，瑞士Ｓｅｒｏｎｏ公司生产）或人尿绝经期促性腺激素（ＨＭＧ，丽珠公司生产），于月经开始后第８天开始Ｂ超监测，根据卵泡大小调整用量，当最大卵泡直径达１７～１８ｍｍ时停用Ｇｎ，当晚２２：００时肌内注射ＨＣＧ（商品名：Ｐｒｏｆａｓｉ，瑞士Ｓｅｒｏｎｏ公司生产）１００００Ｕ，３６ｈ后阴道超声指导下采卵，根据具体情况行ＩＶＦ或ＩＣＳＩ，取卵后４８～７２ｈ移植胚胎，常规支持黄体，移植后１４ｄ测血βＨＣＧ确定生化妊娠，移植后４周Ｂ超显示孕囊诊断为临床妊娠。１．３ 观察指标 注射ＨＣＧ日测子宫内膜厚度及血清ＬＨ，统计ＬＨ峰、曲普瑞林用药量、Ｇｎ用药天数、ＥＴ评分、受精率、卵裂率、Ｍ２卵母细胞率、生化妊娠率、临床妊娠率、早期流产率、ＯＨＳＳ发生率。１．４ 统计学方法 结果以（ｘ±ｓ）或百分率表示，组间比较采用多因素（因素包括年龄、不孕年限、ＢＭＩ、ｄ３ＦＳＨ）方差分析、ＳＮＫｑ检验，率的比较采用卡方检验、卡方分割。２ 结果 ２．１ 各组相关指标比较 具体结果见表２。由表２可知，各组曲普瑞林用量有明显差异，其中Ａ组最少，Ｄ组最多；而Ｇｎ用药天数、ＨＣＧ日内膜厚度无明显差异；Ａ、Ｂ、Ｄ组各出现ＬＨ峰１例，Ｃ组出现２例，４组ＬＨ峰发生率差异无显著性（均Ｐ＞０．０５）。 表２ ４组临床观察指标 ｘ±ｓ组别曲普瑞林用量／支Ｇｎ时间／ｄＨＣＧ日内膜厚度／ｍｍＬＨ峰发生率／％Ａ组６±１１２３１０．１±１．５１０．７±１．８０．４５Ｂ组８±１２３４９．７±１．６１０．９±２．００．２５Ｃ组９±１１３４９．５±１．８１０．９±２．２０．５１Ｄ组１０±１１２４９．８±１．５１１１．０±２．１０．６５ 与Ｂ组比较，１Ｐ＜０．０５；与Ｃ组比较２Ｐ＜０．０５；与Ｄ组比较，３Ｐ＜０．０５；与Ａ组比较，４Ｐ＜０．０５２．２ 各组实验室检查指标比较 Ｂ组和Ｃ组的受精率、卵裂率、Ｍ２卵母细胞率均显著大于Ａ组和Ｄ组（均Ｐ＜０．０１），Ａ组ＥＴ评分明显小于其他３组（均Ｐ＜０．０１）。临床妊娠率Ａ组最低，Ｄ组最高，但各组比较，差异无显著性；４组生化妊娠率、临床妊娠率、早期流产率、ＯＨＳＳ发生率比较，均差异无显著性。具体结果见表３。３ 讨论 促性腺激素释放激素激动药ＧｎＲＨａ是在天然ＧｎＲＨ的基础上，将第６位和第１０位以不同的氨基酸和酰基取代原来的氨基酸结构后得到的，其效能较天然ＧｎＲＨ强１００倍，与ＧｎＲＨ受体有高度亲和力，可形成具有生物活性作用的激素受体复合物，刺激垂体Ｇｎ急剧释放。如持续使用７～８ｄ，垂体细胞表面可结合ＧｎＲＨ受体减少，对进一步的ＧｎＲＨａ刺激不敏感，即 表３ ４组实验室检查结果 ％组别受精率卵裂率Ｍ２卵母细胞率ＥＴ评分／分生化妊娠率临床妊娠率早期流产率ＯＨＳＳ发生率Ａ组６６．６１１２３６５．８７１２８２．８１１２２０±６１２３４２．３６３８．７９１４．４６２．２７Ｂ组７４．１２３４７２．２７３４８５．４４３４２２±６４４３．３２４１．６５１７．２８１．７５Ｃ组７４．７１３４７２．５４３４８６．４７３４２３±６４４５．４１４２．８９１８．６７４．５９Ｄ组６９．７１１４６６．９２１２８２．０８１２２３±６４４８．３６４６．４１１５．４９３．２７ 与Ｂ组比较，１Ｐ＜０．０５；与Ｃ组比较，２Ｐ＜０．０５；与Ｄ组比较，３Ｐ＜０．０５；与Ａ组比较，４Ｐ＜０．０５·９２４·医药导报２００６年５月第２５卷第５期降调节作用，使Ｇｎ分泌处于低水平。ＧｎＲＨａ联合促性腺激素可以抑制内源性ＬＨ峰的产生，改善卵泡生长发育的同步化，防止卵泡过早黄素化，增加子宫内膜容受性，提高卵子质量，从而提高临床妊娠率，目前已广泛应用于ＩＶＦＥＴ中。Ｊａｎｓｓｅｎｓ等［１