急性冠脉综合征抗栓及溶栓

急性冠脉综合征抗栓及溶栓治疗进展青岛大学医学院附属医院急诊内科周长勇•急性冠状动脉（冠脉）综合征(AcuteCoronarySyndromeACS)包括不稳定心绞痛、急性心肌梗死（ST段抬高,非ST段抬高）•分类:ST段抬高,非ST段抬高。•一个疾病的不同病理生理阶段•两者在病史、治疗和预后上有所不同，ST段抬高者常较年轻，危险因素较少，常为首次发生心脏事件，无ST段抬高者较年老，有多种冠心病危险因素，常有明确冠心病史。ACS的病理生理过程斑块破裂伴有血栓形成和血管收缩，使心肌供血原发性减少或中断动脉血栓形成:进行性过程斑块破裂/出现裂隙和血栓形成正常脂纹纤维性斑块动脉粥样硬化斑块心肌梗死缺血性卒中下肢缺血无临床表现心血管性死亡年龄逐渐增长心绞痛一过性缺血发作跛行/PAD稳定型心绞痛不稳定型心绞痛无Q波AMIQ波AMI血管造影显示血栓0~1%75%90%FPA/TAT增加0~5%60~80%80~90%血小板激活0~5%70~80%80~90%急性冠脉闭塞0~1%10~25%90%死亡率1~2%3~8%6~15%急性冠脉综合征ACS病理生理学比较•稳定斑块：斑块内纤维成份多，皮厚馅少•不稳定斑块：中央部位粥样物质多，皮薄馅多•破裂部位：斑块纤维帽的肩部。该部位胶原纤维量既少也薄弱，血流也易于渗入并形成血栓。由于中心部位缺少纤维网架支持，血流一旦侵入，斑块体积将迅速增大，并会同新形成的血栓导致管腔阻塞和引起心肌缺血。冠脉粥样斑块破裂的病理脂质核心管腔中层纤维帽脂质核心“稳定”斑块管腔“不稳定”斑块管腔T-淋巴细胞“激活”的内膜平滑肌细胞(HLA-DR)正常中层平滑肌细胞巨噬细胞泡沫细胞（组织因子）稳定的动脉粥样硬化斑块富含平滑肌细胞的厚纤维帽不稳定的动脉粥样硬化斑块致密的巨噬细胞浸润薄的，破裂的纤维帽及血栓腔内血栓斑块内血栓脂质池血栓延伸斑块内机化血栓（白箭头）其上附有新鲜血栓，几乎使管腔闭塞（黄箭头）右冠状动脉PTCA术后5天，斑快破裂。粥样斑块破裂与出血及血栓形成•斑块纤维帽破裂:导致管腔内血流灌注到斑块深部，形成内膜夹层出血，使管腔进一步堵塞。•血栓形成:斑块内容物和内皮下物质直接暴露于血液，释放组织因子，激活凝血系统，形成凝血酶并激活血小板，血小板聚集，释放致凝因子，两者共同作用，使纤维蛋白原变成稳定性的纤维蛋白多聚体，致血栓形成。•不稳定性心绞痛：血栓常不稳定，在纤溶机制的作用下，血栓很快自溶，有时血栓仅持续12～20秒；血管收缩或痉挛•非ST抬高心肌梗死：斑块破坏更严重，血栓阻塞更持久，可达1小时；或IRA完全闭塞，侧枝循环。•ST抬高心肌梗死：冠脉管腔完全闭塞，相关动脉又无足够的侧枝循环血流，血栓在短期内又不能被纤溶系统溶解。抗凝系统•在血栓形成的同时，激活内源性纤溶系统，使血管内皮细胞合成和释放内源性纤溶酶原激活剂（tPA和u-PA）增加，溶解已形成的血栓。限制血栓的继续形成和扩大•纤溶酶原激活剂抑制物（plasminogenactivatorinhibitor,PAI）(亦由血管内皮细胞合成),能降低tPA的活性，•活化蛋白C可灭活PAI而增加纤溶活性。凝血活化(凝血酶生成)血小板凝血因子纤溶抑制因子/调节因子PAI-1a2-抗纤溶酶富组织胺糖蛋白(HRGP)凝血抑制因子/调节因子ATIII蛋白C蛋白SHCII纤溶酶活化纤维蛋白溶解•斑块破裂和血栓形成是一个动态、连续过程，伴随着血栓形成和血栓溶解两个彼此相反的过程，此消彼长，彼消此长。体内凝血与抗凝、凝血与纤溶、纤溶与抗纤溶之间好比阴阳两个方面，只有阴阳平衡，血液才能呈正常流动状态，既不形成血栓，也不发生出血。阴阳的平衡和失衡伴随着急性冠脉综合征的疾病过程，和疾病的稳定与不稳定有关，决定了疾病的发生、发展、预后和转归。•有待进一步研究诊断与危险性评估•目标急诊科对疑诊AMI的患者应争取在10min内完成临床检查，描记18导联心电图(常规12导联加V7－V9、V3R－V5R)并进行分析，对有适应证的患者在就诊后30min内开始溶栓治疗或90min内开始直接急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。•缺血性胸痛和疑诊AMI患者的筛查图1缺血性胸痛和疑诊AMI患者的筛查和处理程序鉴别诊断并迅速开始治疗嚼服阿司匹林150～300mg10min内完成测基础血清心肌标记物浓度评价溶栓的禁忌症在急诊科继续观察、评价和治疗，入院监测血清标记物；超声心动图开始抗缺血治疗开始再灌注治疗目标:30min内开始溶栓有无或90min内开始作急诊PCI入院观察12～24h若出现ST段抬高，出院则开始再灌注治疗评价初始18导联心电图ST段抬高或新发左束支传导阻滞心电图高度怀疑缺血(ST段下移，T波倒置)正常或非特异性心电图有无缺血／梗死证据入院时作常规血液检查血脂血糖凝血时间电解质缺血性胸痛患者缺血性胸痛患者可能的临床转归++++不稳定性非Q波Q波MI心绞痛MI注:“+”血清心肌标记物阳性缺血性胸痛非ST段抬高ST段抬高ACS的抗栓治疗•抗血小板：阿司匹林，氯吡格雷，塞氯吡啶GPIIb/IIIa受体拮抗剂•抗凝：肝素钠，低分子肝素抗血小板治疗•血小板聚集抑制剂的作用机制血栓栓子血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集血小板栓子的形成血中浓度150-350X109/L特点无核，多颗粒存活周期9-11天功能形成止血栓子(血栓)血小板的特性粘附的血小板血小板聚集形成血栓血小板的粘附和激活血流中的正常血小板血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活血小板内皮细胞内皮下腔血小板粘附到内皮下腔血小板血栓血小板通道介质抑制剂•ADP氯吡格雷（波立维、泰嘉）•凝血酶水蛭素•血栓素A2阿司匹林血小板激活通道血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白结合位点凝血酶血小板ADP：血小板激活的关键介质ADP血小板的补充纤维蛋白原结合位点血小板聚集纤维蛋白原纤维蛋白原结合位点ADP血小板激活血小板聚集纤维蛋白原外源性ADP内源性ADPADP受体激活的作用纤维蛋白原结合到其受体上ACADP结合到其受体上腺苷酸环化酶活性下调细胞内贮存的钙离子释放构象改变，激活受体Ca2+P2ADP•通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程波立维阻断ADP受体ADP纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原血小板波立维：疗效的临床证据•CAPRIE1:一项唯一的在19185例患者中进行的大规模研究–波立维75mg/d与阿司匹林325mg/d对照–三种规定的入组疾病：缺血性中风，心肌梗死和外周动脉性疾病–波立维在各组患者中都有显著疗效–在心肌梗死的危险性方面较阿司匹林组降低19.2%（相对危险降低19.2%，P=0.008）21CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.2GentM.Circulation1997;96(suppl):I-467.波立维：疗效的临床证据波立维预防的缺血性事件*比阿司匹林**多26%25阿司匹林1,2波立维1,226%051015202419减少心血管事件例数/年/1000名患者*心梗、缺血性中风、血管性死亡**根据CAPRIE研究和抗血小板研究协作组（APTC）荟萃分析的结果，预计每年每1000名接受阿司匹林治疗的病人可预防19次缺血性事件。相比之下，预计每年每1000名接受波立维治疗的病人可预防24次缺血性事件，与阿司匹林相比有26%的差异。波立维：安全性的临床证据•与阿司匹林相比有良好的安全性和有效性:–胃肠道出血减少，相关住院率降低2–更好的胃肠道安全性，提高胃肠道耐受性–更低的ACS患者的死亡率和主要血管事件发生率•无需特殊的监测或剂量调节•CAPRIECURECLARITYCOMMIT---抗血小板药物临床应用•阿司匹林：300mg嚼服，以后75～150mg/d，终生服用•氯吡格雷：负荷量口服，以后75mg／d，–负荷量：300mg!600mg!?900mg?ALBION研究表明900mg氯吡格雷能更快、更好的抑制血小板聚集（2005EURPCR)，安全性无差异。–巴黎的GilesMontalescot教授说900mg并不是极限剂量–时间：1个月半年9个月12个月？CURE－主要疗效结果主要终点20%RRRp=0.00009n=12,562获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加0123456789101112随访月数复发缺血事件的病例%*01014124862标准治疗‡波立维+标准治疗‡TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001Dataonfile‡包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风GPIIb/IIIa受体拮抗剂•血小板通过纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”•阿昔单抗和埃替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非班则被批准应用于NSTEACS患者。•NSTEACS急性期治疗:在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用GPIIb/IIIa拮抗剂的获益不确定，而出血并发症可能增加。除非需要行PCI。•STEMI:部分剂量纤溶药物和GPIIb/IIIa受体拮抗剂联合应用的试验。联合治疗中发现开通率增加，进一步减少死亡率并优于传统纤溶治疗。•PCI:GPⅡb/Ⅲa拮抗剂主要降低PCI的急性缺血事件，在STEMI病人中的使用是有争议的抗凝治疗•普通肝素（UFH）•低分子肝素（LMWH）•新型抗凝药物–Xa因子抑制剂—Fondaparinux：OASIS-5研究支持fondaparinux在NSTEACS的抗凝治疗中优于低分子肝素，尤其是出血并发症，并且与死亡率相关。–口服直接凝血酶抑制剂—Ximelagatran：在高危矫形外科患者血栓的预防、静脉血栓栓塞的治疗、非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞事件的预防等方面获得了大量的证据，预防近期心肌梗死患者复发性缺血的研究正在进行。非ST抬高心梗低分子肝素应用•抗凝药物仍以普通肝素和低分子肝素为主，低分子肝素因疗效确实、用药方便、无需监测等优势，取代了普通肝素，对急性冠脉综合征患者在抗血小板基础上广泛应用。•低分子肝素是一类药物，因其分子结构不同，抗凝效果不一。FDA批准：伊诺肝素、达肝素钠。ST抬高AMI低分子肝素的应用ExTRACT-TIMI25–研究•2003年10月启动，48个国家成功入组20，506名患者，中国24个中心贡献近500名患者。•结果首次公布：2006年3月－ACC•PCI-EXTRACT:2006年9月－ESC•多个亚组分析：2006年11月－AHA(氯吡格雷亚组，糖尿病亚组，肾功能亚组，危险分层分析等）STEMI6小时符合溶栓指征由医生根据情况选择溶栓药物(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素60U/kg负荷剂量，12U/kg/h维持48小时以上依诺肝素75岁:30mgIV负荷剂量皮下1.0mg/kgq12h(最多8天或用至出院)≥75岁:无负荷剂量皮下0.75mg/kgq12h(最多8天或用至出院)肌酐清除率（CrCl）≤30:1.0mg/kgq24h双盲双模拟期30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林(ASA)ExTRACT-TIMI25–研究设计与普通肝素相比依诺肝素显著降低主要终点事件（死亡或非致命性心梗）相对风险17％相对风险:0.83(0.77–0.90)p0.0001依诺肝素普通肝素051015202530天03691215主要终点事件(%)相对风险:0.90(0.80–1.01)p=0.08相对风险:0.77(0.71–0.85)p0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat28并且依诺肝素的显著优势在早期（48小时）即显示出来(2006年3月ACC首次公布的对所有患者的分析结果)仅3例失访每1000例接受依诺肝素治疗的患者,比普通肝素减少多缺血事件28次，仅增加4次TIMI非致命性出血风险-15