USP制药用水介绍_杨仲元

美国药典参考通则制药用水介绍杨仲元2009年8月[e-mail]1231WATERFORPHARMACEUTICALPURPOSESINTRODUCTION制药用水序言序言†水的应用非常广泛，如作为调配处方，生产药品、有效成分和中间体以及药典品种的原料、成分和溶剂，并用作为分析试剂。本指导性通用附录提供在水的正文中不含有的资料、提高水质量的处理技术，以及选择水源时的昀低要求。序言†本附录不取代已有的美国和国际（ICH或WHO）GMP规定和指南，水的工程指南和其他关于水的规定（FDA、EPA、WHO）。本附录的内容可帮助使用者更好地了解制药用水问题和水的微生物和化学问题。本附录不可能含盖制药用水的全部内容，仅包括水的处理、贮存和使用的基本要求。使用者有责任确保制药用水及其制品符合政府规定、指南，符合药典品种要求的水的药典标准。序言†制药用水化学纯度检查非常重要，也是本药典正文的主要内容。与其他正文不同，批量水的正文（纯化水和注射用水）还规定制法，因为纯化工艺直接与纯度有关。这些正文中的化学要求是昀低规定。为适合特殊用途，规定可能更严。正文中有水的应用基本指南，本附录作进一步解释。序言†水的微生物质量检查对某些应用是重要的。有正文标准的所有包装水均要求无菌，因为包装水的有些应用有卫生和安全要求。†USP决定微生物规定对于包装的正文水是不合适的，微生物规定不包括在这些水的正文中。这些水的用途广，有的要求极其高的微生物检查，有的则不要。序言†生产中水的连续供给，微生物规定不适宜，微生物检查结果一般要48-72小时得出。（生产中水的使用在先，检验结果在后。）†发现不符合药典标准时，应调查其对产品质量的影响，对两次抽样检验间的所有批的产品作出合格与否的决定。由于分析结果迟出导致技术和道理上的问题，并不等于使用者可以免去微生物规定。序言†所以水系统的运行和保养应在控制下进行，即水系统经验证其运行是稳定的，微生物按已有的警示水平定量监控以便提早指示。本附录包括水系统的验证、警示水平和标准。†警示行动水平为过程控制指示，采取补救措施避免系统失控而生产不符合使用要求的水。“使用要求”昀低质量称为“规格”或“限度”。†本附录已说明理由，在批量水（纯化水和注射用水）正文中不列微生物标准，不等于使用者对这些水不要求微生物标准序言†警示行动水平应根据历史检测数据得到。†新的水系统没有历史数据，可按设计能力规定初步的警示行动水平，但要求应高于用水的工艺和产品的要求。†[验证的第2阶段要调整]†警示行动水平应根据实际系统效能，系统效能数据是用规定方法得到的，所以，警示行动水平的有效，要求测试结果是使用同一方法得到的。序言†昀高微生物水平，超过该水平，水系统就认为失控。†更高要求时，应调高水平标准，以便在系统开始趋向失控前作出提示。†过程微生物控制参数要求的设定应高于使用者的微生物标准。†建立饮用水的昀高微生物行动水平，因一般用户不控制就输送入设备†饮用水的昀高行动水平为每毫升500cfu原水的要求†为保证昀低的化学和微生物质量要求，生产原料药用水和制备各种纯化水的原水应符合美国环境保护署的国家初级饮用水规定，或欧盟，日本的饮用水规定，或世界卫生组织的饮用水指导原则。†对（原水）有机和无机污染限定种类和量，可保证水只含有少量和安全量的需除去的化学物。从而，水的处理系统只要处理掉少量的这些难以除去的化学物。在原水阶段控制要除去的化学污染，可省去水在进一步纯化后的某些检查（如：三卤代甲烷和重金属）。†饮用水微生物要求应保证没有大肠菌，若大肠菌经测定系来自排泄物，就表明可能存在排泄物来源的致病菌和病毒。原水的要求„饮用水含氯消毒剂，与自然存在的有机物作用，产生消毒副产物（DBPs），如卤代甲烷（氯仿，一溴二氯甲烷和二溴氯甲烷）和卤代乙酸（二氯乙酸，三氯乙酸）。消毒副产物的多少取决于所用消毒剂的量和种类，以及有机物的量和种类，随季节变化。„饮用水中多量的消毒副产物对健康有害，饮用水规定要求控制到无害的水平。有的水处理单元操作中，原水中小部分消毒副产物会带到成品水中。所以应在保证消毒效果前提下，把原水中的消毒副产物降到昀低。原水的要求†用臭氧，氯胺或二氧化氯消毒可减少消毒副产物的浓度。可是，根氯一样，他们的氧化性质足以破坏预处理单元操作，应在预处理工艺前除去。†要完全除去某些消毒剂仍有问题，如氯胺在消毒或预处理过程中就分解放出氨，可能带入成品水中。预处理单元的设计应能充分除去消毒剂，饮用水中的消毒副产物和需要除去的消毒剂降解产物。原水的要求†为了达到环保署饮用水卤代甲烷的严格规定，市政仃止用氯消毒，而用氯胺消毒，如果在设计为除氯的设备上由于没有警告用了含氯胺的饮用水，就会产生问题。脱氯工艺不能完全除去氯胺，会直接损坏后续单元，产生的氨会使不符合药典电导率规定。如果饮用水消毒剂变更，纯化工艺应经再评估。制药用水生产部门和饮用水供应部门应保持良好的工作关系。水的类型†制药用水有不同级别。有的规定在药典正文中，规定了用途、制法和质量要求。制药用水可分成2类：批量水，在水的使用处生产；包装水，经生产、包装和灭菌，使在包装效期内保持微生物质量。†包装水按其不同用途，包装限制和质量要求，又可分为若干类型。†还有无正文的其他类型水，多半用于分析检验，没有规定的质量要求和制法。†水的使用者应保证该水符合使用目的的要求。本药典中的术语“水”，未加定语，即指其纯度不低于纯化水。水的类型†批量水有正文的水和蒸汽†下列的水用多单元系统大规模生产，并用管路送到同一地点使用。特定的制药用水应符合有关正文的质量要求。†纯化水-（有药典正文），为生产非注射用制剂的辅料，和其他制药应用，如设备清洗和非注射用制剂接触部件清洗。除另有规定外，纯化水用于检验（检查和含量测定）（标准中写为“水”）†纯化水应符合离子纯度和有机化学纯度的要求，并应防止微生物污染。生产纯化水的原水昀低质量要求是饮用水。水的类型†纯化水系统在室温下运行容易产生微生物的菌膜，影响流出水质量（活菌和内毒素）。所以制水系统应经常清洁并监控微生物，保证水在使用点的微生物质量。†大体积未灭菌的包装水易受微生物污染并可能发生其他质量变化。这样的纯化水的生产和贮存应限制微生物的生长，或及时使用。†包装材料应适用于生产、临床和检验。水的类型†注射用水-（有正文），用作为注射剂生产的辅料，和其他需要控制内毒素制剂的辅料，还有其他用途，如某些设备的清洗，注射剂生产接触部件的清洗。†生产注射用水的原水昀低质量要求是美国环保署、欧盟、日本或世界卫生组织的饮用水。原水应经预处理以适合于后续的蒸馏（或按正文要求用其他经验证了的方法）。成品水应符合纯化水的全项化学要求，并应符合细菌内毒素要求。水的类型††由于内毒素是由细菌产生并存在在水中，所以纯化、贮存和输送注射用水的设备和方法应能防止微生物污染，并能除去原水带来的外来内毒素。注射用水设备应经验证，可靠稳定地生产出符合质量要求的注射用水。†大包装注射用水应无菌。使用者应保证包装材料应适用于需要更纯的水用于生产、临床和检验的要求。水的类型†血液透析用水-（有正文），用于血液透析，主要用于血液透析浓液的稀释。用符合美国环保署标准并事先纯化的饮用水制备。可以包装在惰性容器中，应能防止微生物进入。†“惰性容器”系指该容器，特别是与水的接触面，不会溶出或由于化学反应产生物质，不会被水腐蚀。†血液透析用水不含杀菌剂，不能用于注射。应符合水电导率、总有机碳（或易氧化物）、微生物限度和细菌内毒素检查的规定。水电导率和总有机碳检查与纯化水和注射用水同。有机物含量可用易氧化物检查代替总有机碳。水的类型†纯蒸汽-[用于某些消毒和环境加湿]，原水的预处理同纯化水和注射用水。汽化并加压提供。其污染来源于随蒸汽的原水液滴，防腐蚀的添加剂，和系统本身带来的微粒。†[纯蒸汽的质量是用冷凝水来做的，应注意冷凝器和收集工艺的洁净。]水的类型†以下正文收载的水为包装的纯化水或包装的注射用水，经过灭菌的。†[包装水的检验用的是化学方法，而批量制药用水检查水电导率和总有机碳]†灭菌纯化水-（有正文）是包装的保证无菌的纯化水。用于需纯化水的药典非注射剂制备或检验，而当地没有经验证了的纯化水系统，或只需要少量的纯化水，或需要无菌纯化水，或因为大包装纯化水不适合于微生物控制。†灭菌注射用水-（有正文）为包装的经灭菌的注射用水，用于临时处方调配，作为注射用制剂的无菌稀释剂。在要用批量注射用水或纯化水时如没有验证了的制水设备或仅需要少量，也可用灭菌注射用水。灭菌注射用水用单剂量包装容器，规格不大于1升。水的类型†抑菌注射用水-（有正文）是加有一种或多种抑菌剂的灭菌注射用水。作为制备注射用制剂的稀释剂，常用于需要重复抽取的多剂量制剂。可为单剂量包装，也可为多剂量包装，不得大于30ml。†灭菌灌洗用水-（有正文）为包装的灭菌的注射用水，规格为大于1L的单剂量容器。[不需符合不溶性微粒检查]，在要用批量注射用水或纯化水时如没有验证了的制水设备或需要量较灭菌注射用水大，且没有微粒要求，也可用灭菌灌洗用水。水的类型†灭菌吸入用水-（有正文）为包装的经灭菌注射用水，用于吸入剂和制备吸入溶液剂，其细菌内毒素的要求不如灭菌注射用水的高，因此，不适用于注射用。非正文水†非正文水可能用于制药工艺中，如清洗、合成工序、或进一步纯化的起始原料。本药典中出现的几种非药典正文水如下：†[饮用水-称为饮用水、初级饮用水、国家饮用水。除规定标准外，应符合美国环保署的国家初级饮用水的标准，或欧盟、日本、世界卫生组织关于水的规定。]†饮用水可用于制药设备和产品接触部件的初洗，是制备原料药用水的昀低质量要求。非正文水†热纯化水-药典品种制备项下用，为热的纯化水，为提高溶解度而加热。没有高限，而有低限。非药典正文分析用水†凡例和附录中的试剂、指示剂、溶液中指出：“水”，即指用于检验，其质量应符合纯化水。†下面为美国药典-处方集中引用的非药典正文分析用水。†蒸馏水-[用于试剂配制的溶剂等。符合纯化水要求的其他方法制备的水也可用]。†新鲜蒸馏水-[制备后尽快使用，防止内毒素和其他污染，用于配制试验动物皮下注射溶液]†去离子水-[用途同蒸馏水。符合纯化水要求的其他方法制备的水也可用]非药典正文分析用水†新鲜去离子水-制备后即用，避免贮存污染，纯化水可代。†去离子蒸馏水-[用于液相色谱，只符合纯化水标准的水不得用于液相色谱，下面的高纯水可以]†蒸馏或去离子的滤过水-通过1.2μm滤膜滤过，用于不溶性微粒检查。†滤过水-纯化水，经1.2-µm滤器滤过用于微粒检查，色谱试剂用水正文规定滤器为0.5µm等。†高纯水-按附录容器项下的方法制备，先蒸馏再去离子，通过0.45µm滤膜。[有在线电导率要求]非药典正文分析用水†[分析要求高的水纯度，使用中应避免空气暴露。常规得到的纯化水，滤过，符合并超过高纯水电导率要求的也可代替使用]†无氨水-[不得对氨敏感的试验产生干扰，与电导率要求比纯化水更高的高纯水等同]†无二氧化碳水-附录试剂、指示剂、溶液项下：为煮沸至少5分钟的水，放冷并防止吸收空气中的二氧化碳。†[也可用去离子法制备，纯化水经有效的去离子，并在去离子后不暴露于空气中，不用加热也可制成无二氧化碳水，但不等于脱气]非药典正文分析用水†无氨无二氧化碳水-[先用高纯水方法脱氨再煮沸，用防止二氧化碳的冷却方法]†脱气水-加热冷却法，溶出度和释放度测定外的脱气水可用超声法。†溶出度测定和色谱用的脱气水†[新沸水]-一般应放冷使用。†[无氧水]–用充惰性气体的方法，如氮气，氦气。并用惰性气体覆盖防止氧气的再吸收。非药典正文分析用水†[无有机物水]-无显著的气相色谱峰干扰峰。†[无铅水]-铅检查用，不得检出有铅，可用纯化水†[无氯水]†[热水]-水温应达到效果，指热的纯化水†[无内毒素水]-通常即为注射用水，经灭菌过的，对细菌内毒素试验鲎试剂不产生干扰水纯化、贮存和输送系统的认证和验证†VALIDATIONANDQUALIFICATIONOFWATERPURIFICATION,STO