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抗肿瘤药物研究与发展ResearchandDevelopmentofAnticancerDrugs引言Introduction1、临床上尽管已有数十种行之有效的抗肿瘤化疗药物，但由于疗效的不确定，加上存在的严重不良反应，使根治肿瘤还远不能实现。2、研发新的高效低毒抗肿瘤药物是当前一项极受关注而又十分迫切的工作。3、随着肿瘤学、分子生物学、药学、化学以及计算机技术等相关科学的发展，使得抗肿瘤药物的研究在方法、靶点上都有了长足的进步,研发高效低毒抗肿瘤药物成为可能。当前抗肿瘤药物的主要研究方向寻找新的作用靶点(酶、受体、蛋白、基因)寻找新的抗癌活性物质寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设计、药物基因组学、药物蛋白组学等）一、抗肿瘤药物的研究策略与方法（一）抗肿瘤新药的来源（二）抗肿瘤新药的筛选（一）抗肿瘤新药的来源1、天然产物中的有效物质：源于微生物、植物、海洋生物的筛选已成为新药发现的一个重点。（一）抗肿瘤新药的来源2、新化学物质的合成：对现有抗肿瘤药物进行改造，或以先导化合物为基础进行修饰和改进，合成新的高效低毒药物(如紫杉特尔、奥沙利铂等)。（一）抗肿瘤新药的来源3、生物治疗药物的出现：肿瘤的生物治疗已从实验研究迅速走进临床；单克隆抗体、基因治疗药物、肿瘤疫苗等雨后春笋般拥现。前景很被看好。抗体药物国家工程研究中心（一）抗肿瘤新药的来源4、老药新用：一些药物往往具有潜在的抗肿瘤作用有待人们去发现和应用。如：＊钙拮抗剂用于对抗肿瘤的多药耐药作用；＊非甾体类抗炎药用于预防和治疗大肠癌；＊丙戊酸治疗卵巢癌、白血病；＊氧化砷治疗白血病。（二）抗肿瘤新药的筛选*一般采取先体外筛选，得到有抗肿瘤活性的物质后，进而采取动物体内模型的筛选。*体外筛选又分肿瘤细胞系分析法及分子靶点分析法。（二）抗肿瘤新药的筛选1、肿瘤细胞系分析法：应用已建立的有代表性的肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。优点：可快速进行大样本药物筛选，用于能穿透细胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选。缺点：不能明确作用机制，假阳性率高，且不适用于那些通过作用于机体其他系统而产生间接抗肿瘤物质的筛选。美国国立癌症研究所抗癌药物体外筛选用细胞株肾癌：786-0,A498,CAKI-1,RXF-393,SN12C,TK-10,UO-31,乳腺癌MCF-7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB-435,MDA-N,BT-549,T-47D结肠癌COLO205,HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620HCC-2998神经系统肿瘤U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295,SF-539卵巢癌IGR-OV1，OVCAR-3，OVCAR-4，OVCAR-5，OVCAR-8，SK-OV-3前列腺癌PC-3，DU-145肺癌A549,NCI-H226,NCI-H23,NCI-H322M,NCI-H460,NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92白血病HL-60,K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226（三）抗肿瘤新药的筛选2、分子靶点分析法：以确切的抗肿瘤作用靶点进行分析研究（如微管蛋白、HER2等）。优点：可以进行大样本的药物筛选，作用机理明确，针对性强。缺点：所需工作条件要求高、耗资大。*出于知识产权保护的缘故，各制药集团及研究机构常会对自己建立起来的分子靶点分析技术采取保护措施，不利于广泛的推广应用。（三）抗肿瘤新药的筛选3.体内筛选法:以荷瘤动物为模型体外具有很强的抗肿瘤活性的物质，在体内却往往无效（原因非常复杂），所以每一个在体外初筛有效的药物，都必须经过动物体内模型的复筛。注：复筛无效的物质若能弄清它们在体内失去活性的原因，同样有望被开发应用。目前抗肿瘤药物的主要类型•细胞调亡诱导剂•肿瘤细胞毒制剂•细胞衰老诱导剂•肿瘤耐药逆转剂•细胞分化诱导剂•肿瘤化学预防剂•肿瘤转移抑制剂Kambetal.NatureReviewsDrugDiscovery6,115–120(February2007)|doi:10.1038/nrd2155抗癌药物致使肿瘤细胞发生衰老细胞衰老诱发因素及信号通路肿瘤细胞间充质样变与转移肿瘤细胞的侵袭转移耐顺铂肺癌细胞株表现上皮间充质样变特征二、抗肿瘤药物新进展简介1、有效药结构改造（铂类、蒽类、烷化剂）2、抗肿瘤生物制剂（抗体、疫苗、基因药物）3、血管生长抑制剂（抗-VEGF抗体、Endostatin）4、信号传导抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂）5、多药耐药逆转剂（反义药物、钙拮抗剂）6、肿瘤转移抑制剂（BB-94、蛇毒）已知有效药物结构的改造紫杉特尔(taxotere):从一种欧洲植物taxusbaccata的针叶中提取巴卡丁,经过半合成而改造为紫杉特尔，其基本核与紫杉醇相似，不同之处一10位碳上的baccatin环，二是3′位上的侧链。产量有望提高。水溶性好,抗癌活性优于紫杉醇,与紫杉醇无完全的交叉耐药性。中国红豆衫欧洲矮衫已知有效药物结构的改造长春瑞滨(vinorelbine)：半合成长春花生物碱,具有很高的亲脂性,与长春花类其他药物相比,抗癌作用相仿，但神经毒性较小。已知有效药物结构的改造奥沙利铂(oxaliplatin)：为第三代铂类抗癌药物，对DNA、RNA的合成均有抑制作用，抗癌效果优于顺铂，对耐顺铂的肿瘤也有一定疗效。肾脏的含量仅为顺铂的50％，肾毒性很小。已知有效药物结构的改造伊立替康(iirinotecan)：喜树碱的半合成衍生物,水溶性好，在组织中羧酸酯酶代谢为SN－38，抗癌效果可跃升数百倍，目前为抗大肠癌的一线药物。Whyiscancerdrugdiscoverysodifficult?Naturereview2007,6:115-116