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抗肿瘤药物的合理应用疼痛治疗药物的合理应用目录第一章抗肿瘤药物的合理应用第一节概述第二节相关法规第三节抗肿瘤药物的合理应用第二章疼痛治疗药物的合理应用第一节概述第二节癌痛第三节疼痛治疗药物的合理应用第一章抗肿瘤药物的合理应用第一节概述第二节相关法规第三节抗肿瘤药物的合理应用第一节概述肿瘤的发病因素外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。早期或原位癌：手术、或/和放疗、电灼、冷冻等。肿瘤转移至区域淋巴结：手术+放化疗等肿瘤广泛转移或其它原因不能切除者：姑息性治疗，放化疗等综合治疗措施。姑息性治疗:是对于不能根治的癌症的一种积极全面的治疗,可以与根治性治疗同时使用，目的在于维持和改善患者的生活质量。治疗方法治疗方法最常用的方法：1、手术切除2、放射治疗：与手术切除同属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。3、化学治疗：是全身的系统治疗方法。单用化疗药物，可使绒癌获得治愈的机会最大。化疗的禁忌症营养状况差，有恶液质或生存时间估计少于2个月的患者；骨髓功能低下，严重贫血，白细胞数低于4000/mm3，血小板低于10万/mm3；有严重肝肾功能障碍者；严重的心血管、肺功能障碍；以往作过多程化疗、大面积放疗、高龄、有骨髓转移、严重感染、肾上腺皮质功能不全、有严重并发症等患者慎用或不用化疗。肿瘤细胞增殖动力学肿瘤的三种细胞：1、处于分裂增殖的细胞（大部分药物作用的对象）。早期肿瘤的增长方式-细胞按指数进行分裂增殖2、静止期（G0期）的细胞：复发根源3、无分裂增殖能力的细胞：无害细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所需要的时间称为细胞周期时间。细胞周期可分为4个时相：G1、S、G2、M期。第二节管理规范-基本原则权衡利弊,最大获益—使用抗肿瘤药的根本目的目的明确,治疗有序—根据分期和身体耐受情况医患沟通,知情同意—签署知情同意书治疗适度,规范合理—依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，内容包括抗肿瘤药物的品种、给药途径、给药时间和治疗疗程、剂量等。熟知病情,因人而异—个体化抗肿瘤方案不良反应,谨慎处理—有相应的救治预案临床试验,积极鼓励—严格按照GCP要求进行管理规范—分级管理特殊管理药物：一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害；价格相对较高；储存条件特殊；可能发生严重不良反应的药物。（长春瑞滨）一般管理药物：未纳入特殊管理药物和临床试验药物。经临床长期应用证实安全、不良反应轻微、用药方法简单、价格低廉的普通药物。（比卡鲁胺、戈舍瑞林、卡培他滨）临床试验用药物：根据GCP有关规定执行。管理规范—人员资质管理按照卫生部《抗肿瘤药物临床应用指导原则（征求意见稿）》的要求，应用特殊管理和一般使用抗肿瘤药物的临床医师须具主治医师专及以上专业技术职务任职资格和相应专业资质。对肿瘤化学治疗药物的超常规、超剂量、新途径的用药方案，应由副主任医师及以上专业技术职务和临床药师通过病例讨论确定。抗肿瘤治疗方案的制定或更换，必须由主治医师及以上专业技术职务确定。第三节抗肿瘤药物的合理应用抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的不良反应抗肿瘤药物的静脉输注抗肿瘤药物的分类细胞毒类药物：作用于DNA化学结构的药物、作用于核酸转录的药物、抗代谢药、作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂、作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物。代表药物：紫杉醇，促进微管的聚合，抑制微管网的正常重组。激素类药物：芳香化酶抑制剂、雌激素和抗雌激素、雄激素与抗雄激素、孕激素、RH-LH激动剂/拮抗剂。芳香化酶抑制剂可抑制雄激素向雌激素转化，用于治疗晚期乳腺癌肿瘤分子靶向和生物治疗利妥昔单抗作用于Her-2过度表达的乳腺癌。嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成5-FU：抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结长春碱：抑制微管的功能放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成抗肿瘤药物的不良反应骨髓抑制：多西他赛、伊立替康等较强，但博来霉素骨髓抑制作用弱。心脏毒性：多柔比星等蒽环类药物。消化系统不良反应：顺铂、卡铂、环磷酰胺等，顺铂比卡铂引起胃肠道反应的几率更大，更严重。伊立替康的剂量限制性毒性为延迟性腹泻（用药24小时后发生)。呼吸系统不良反应：平阳霉素和博来霉素易引起肺纤维化。泌尿系统不良反应：异环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，需预防性使用特效解毒剂美司钠。神经系统毒性：长春新碱、奥沙利铂（剂量限制性）易引起手足麻木等周围神经损害。生殖系统毒性过敏反应：西妥昔单抗常见痤疮样丘疹局部反应其他:发热、免疫系统毒性、脱发、眼部损害、听力损害、致畸、致癌等。抗肿瘤药物的静脉输注输注的次序与间隔时间输注的速度溶媒的选择药物的浓度输注的次序与间隔时间联合化疗时，使用次序不当会造成减效和毒性增加：先多柔比星后紫杉醇，先顺铂后培美曲赛，先甲氨蝶呤后氟尿嘧啶（间隔4-6h），先紫杉醇后顺铂（否则影响紫杉醇排泄过程，增加骨髓抑制）。辅助用药的次序与时机：先亚叶酸钙后氟尿嘧啶(增效)先甲氨蝶呤后亚叶酸钙（大剂量MTX解救剂）粒细胞集落刺激因子需与化疗间隔24-48h输注速度快速输注：吉西他滨30min、长春瑞滨、氟达拉滨慢速输注：奥沙利铂2-6h紫杉醇＞3h紫杉醇脂质体3h5-Fu＞6h亚砷酸3-4h溶媒的选择部分药物对溶媒的选择有严格要求：（1）明确要求用5%GS稀释溶解：奥沙利铂、紫杉醇脂质体、吡柔比星、高三尖酯碱等。（2）明确要求用生理盐水溶解稀释：吉西他滨、依托泊苷、奈达铂、替尼泊苷等。药物的浓度药物的浓度直接决定药物的疗效，过度稀释难以维持有效的血药浓度，过浓则由于药物局部浓度过高或血药浓度升高过快而产生不良反应。配置终浓度的要求：依托泊苷最终浓度＜0.25mg·mL-1，培美曲塞用生理盐水稀释至100ml，表柔比星＜2mg·mL-1，多西他赛＜0.74mg·mL-1。特别注意事项奥沙利铂不可与碱性的药物或介质、氯化合物、碱性制剂等一起使用。紫杉醇防止过敏预处理：化疗前12h口服地塞米松7.5mg，化疗前静滴地塞米松10mg,雷尼替丁50mg,化疗前半小时静推非那根25mg,口服苯海拉明50mg。肿瘤辅助用药造血生长因子：CSF，G-CSF，EPO、TPO、白细胞介素-11(PLT100*109/L以上时停药)止吐药P物质/NK1受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂（常见的不良反应是便秘）、多巴胺受体阻断剂、激素、精神类药物镇痛药其他：乙酰谷酰胺（心肌保护），水溶性维生素（不能加入含有电解质的水溶液），绿汀诺（化疗解毒和治疗药物性肝损）等。抗肿瘤药物的混合调配加强职业防护抗肿瘤药物进入体内的最主要途径是经呼吸道吸入。肠外营养液与危害药品静脉用药应当实行集中调配与供应（PIVAS）。注意废弃物的处理，以免造成环境的污染。第二章疼痛治疗药物的合理应用第一节概述第二节癌痛第三节疼痛治疗药物的合理应用第一节概述疼痛的定义：WHO(1979)和IASP(国际疼痛研究协会)(1986)：疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。疼痛是患者的主观感受，医务人员不能想当然地根据自身的临床经验对患者的疼痛强度做出武断论断患者——机体受到刺激，影响生活质量医生——机体对创伤、疾病的反应，疾病症状疼痛的分类依病理学特征伤害感受性疼痛神经病理性疼痛依持续时间、性质急性疼痛——短期存在（少于2个月）慢性疼痛——持续3个月慢性非癌痛慢性癌痛疼痛治疗的常用方法药物治疗：为主要的治疗方法。平衡镇痛和多模式互补镇痛（1）多模式镇痛是采用多种药物，不同给药途径给药镇痛。（2）多模式镇痛的优点：不良反应小，镇痛效果好，减少单种药物总量，可促进术后恢复等。神经阻滞疗法患者自控镇痛（PCA）其他：物理疗法、射频微创疗法、手术疗法、中药及针灸、电刺激疗法。第二节癌痛癌症疼痛(cancerpain)是指由癌症、癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛，常为慢性疼痛，是癌症患者的常见症状晚期癌症患者的疼痛发生率约60％～80％，其中1／3的患者为重度疼痛。癌痛的评估原则医生应相信病人的主诉，遵循“常规、量化、全面、动态”的评估原则。常规评估疼痛病情并进行相应的病历记录，应当在患者入院后8小时内完成。量化评估方法：（1）数字分级法（NRS）、（2）面部表情评估量表法、（3）主诉疼痛程度分级法（VRS）（1）数字分级法I级(轻度)：有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠无干扰II级(中度)：疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受干扰III级(重度)：疼痛剧烈，不能忍受，需用镇痛药物，睡眠受严重干扰可伴自主神经紊乱或被动体位（2）面部表情评估量表法适用于3岁及以上人群（3）主诉疼痛程度分级法轻度疼痛中度疼痛重度疼痛癌痛的治疗原则综合治疗，缓解疼痛预防和控制药物的不良反应把疼痛及治疗带来的心理负担降到最低最大限度地提高患者生活质量疼痛的规范化处理原则规范化治疗的关键是遵循用药和治疗原则。控制疼痛的标准是：数字评估法的疼痛强度3或达到0；24小时内突发性疼痛次数3次；24小时内需要解救药的次数3次。国外也有学者提出将睡眠时无痛、静止时无痛及活动时无痛作为疼痛控制标准。骨转移疼痛的治疗骨骼是癌症转移常见部位，也是癌症疼痛的最常见原因姑息性放射治疗可有效控制疼痛，并可降低病理性骨折发生，显效需要一定时间阿片类+放疗+非甾体类+双磷酸盐类（减少骨吸收，代表药物帕米磷酸钠，氯磷酸盐，唑来磷酸等）固定术癌痛药物治疗的基本原则1986年WHO《癌症疼痛治疗》提出癌症疼痛药物治疗的5项基本原则：首选无创途径给药：口服用药、透皮贴剂、直肠栓剂，皮下或静脉输注。按时给药：有规律地按规定间隔给予。按阶梯给药：三阶梯镇痛用药。个体化给药：从小剂量开始，逐步增加，无明显不良反应。注意个体细节：密切监护、观察，及时采取必要措施。第三节疼痛治疗药物的合理应用常用治疗药物：非甾体类抗炎药（NSAIDs）：布洛芬、双氯芬酸、塞来昔布、对乙酰氨基酚（栓剂可直肠给药）等。麻醉性镇痛药（阿片类镇痛药）：吗啡、芬太尼等。辅助用药（1）三环类抗抑郁药：阿米替林（2）抗惊厥类药：卡马西平、加巴喷丁等（3）糖皮质激素：地塞米松、甲泼尼龙等。（4）NMDA拮抗剂（5）局部麻醉药药物选择和用药方法（一）NSAIDs（一）NSAIDs是癌痛治疗的基本药物用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛通过抑制COX，减少PG（前列腺素）合成，实现镇痛、解热、抗炎、抗风湿作用大量、持续使用时易发生不良反应：消化性溃疡、血小板功能障碍、肝肾功能损伤等。无耐药性及依赖性，但有封顶效应：用药量达到一定水平以上时，增加用药剂量并不能增加止痛效果（一）NSAIDs胃肠道出血相关的高危因素:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、心衰、肝肾功能不全者，同时使用抗凝剂、喝酒等。为减少长期使用NSAIDs的不良反应，可选择性使用米索前列醇、奥美拉唑等抗酸剂，以及使用H2受体拮抗剂。塞来昔布为选择性的COX-2抑制剂，胃肠道耐受性好。肾毒性易发生于老年人、合并肾脏疾病、合用肾毒性药物的患者。中、重度疼痛治疗的首选药物。无剂量限制性毒性，无天花板效应。哌替啶不宜用于癌痛治疗：代谢产物去甲哌替啶的半衰期比哌替啶长，慢性给药会造成体内蓄积中毒。价格普遍较低癌痛治疗三阶梯治疗方法是镇痛药物种