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新药临床前药理毒理学研究现场检查关注点袁伯俊张晓芳宗英第二军医大学药物安全性评价中心内容一、药品注册研制现场核查概述二、药品研究记录的主要规定三、研究机构条件检查关注点四、实验动物检查关注点五、原始资料检查关注点六、总结报告检查关注点七、结语药品注册现场核查研制现场核查和生产现场核查研制现场核查药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、合规性、准确性和完整性的过程一、药品注册研制现场核查概述生产现场核查药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程目的：规范药品研究记录保证药品研究质量意义：药品申报资料的实验依据保证药品研究的结果可靠体现研究单位的管理能力体现研究人员的研究水平体现研究人员的科学态度核查的法规依据•《药品管理法》•《药品管理法实施条例》（第二十九条）•《药品注册管理办法》（第三、十五、十六、六十二、六十三条）•《药品注册现场核查管理规定》（计7章、59条、5个附件）•《药品研究实验记录暂行规定》•《药品技术转让注册管理规定》（计5章、26条、1个附件）WHO规定检查范围•新的化学实体•治疗范围窄的产品以及达到预期疗效需要严格控制条件的药品•有严重不良反应、投诉、召回等方面问题的产品•难以制造或难以检验的产品，稳定性存有疑问的产品（此类缺陷会带来新的风险）•新的申请人或药品生产企业•有不良GMP的历史记录或不符合法定质量标准药品生产企业提出的申请FDA规定检查范围•新的化学实体•治疗范围窄的药品•最常用200个处方药的仿制药•不易生产和复制的药品•新的给药剂型•新开办制药企业的首次批准•跟踪检查有不良GMP历史记录的公司SFDA规定检查范围•所有注册药品的药学研究•非临床研究•临床试验•批准上市前的生产现场检查通过————————研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的不通过————————发现真实性问题或与申报资料不一致的判定原则•药理毒理学核查重点（以毒理学研究为例）：是否进行了申报资料所述的研制工作研制结果与申报资料是否一致申报资料是否存在真实性问题�药理毒理学核查要点：1、研究条件2、实验动物3、原始资料4、总结报告关键是方案、原始记录、SOP、总结报告之间的相符性清楚显示4WH（whowhatwhenwhereHow)（一）药品研究实验记录是指在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料（二）实验记录的基本要求：真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据二、药品研究记录的主要规定（三）药品研究记录主要检查实验方案、实施过程和总结报告的资料实验记录的内容通常应包括实验名称、实验目的、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果、结果分析和签名等内容实验名称：每项实验开始前应首先注明课题名称和实验名称，需保密的课题可用代号实验目的：目的必需明确简洁实验时间：每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间实验材料：受试样品和对照品的来源、批号及效期；实验动物的种属、品系、微生物控制级别、来源及合格证编号；实验用菌种(含工程菌)、瘤株、传代细胞系及其来源；其它实验材料的来源和编号或批号；实验仪器设备名称、型号；主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及效期；自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。实验材料如有变化，应在相应的实验记录中加以说明实验环境：根据实验的具体要求，对环境条件敏感的实验，应记录当天的天气情况和实验的微小气候(如光照、通风、洁净度、温度及湿度等)实验方法：常规实验方法应在首次实验记录时注明方法来源，并简述主要步骤。改进、创新的实验方法应详细记录实验步骤和操作细节实验过程：应详细记录研究过程中的操作，观察到的现象，异常现象的处理及其产生原因，影响因素的分析等实验结果：准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化结果分析：每次(项)实验结果应做必要的数据处理和分析，并有明确的文字小结实验人员：应记录所有参加实验研究的人员（四）实验记录用纸实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本或科技档案专用纸计算机、自动记录仪器打印的图表和数据资料，应按顺序粘贴在记录本或记录纸的相应位置上，并在相应处注明实验日期和时间；不宜粘贴的，可另行整理装订成册并加以编号，同时在记录本相应处注明，以便查对实验记录本或记录纸应保持完整，不得缺页或挖补；如有缺、漏页，应详细说明原因（五）实验记录的书写实验记录本(纸)一般竖用横写，不得使用铅笔。实验记录应用字规范，字迹工整常用的外文缩写(包括实验试剂的外文缩写)应符合规范。首次出现时必须用中文加以注释。实验记录中属译文的应注明其外文名称实验记录应使用规范的专业术语，计量单位应采用国际标准计量单位，有效数字的取舍应符合实验要求（六）实验记录不得随意删除、修改或增减数据。如必须修改，须在修改处划一斜线，不可完全涂黑，保证修改前记录能够辨认，并应由修改人签字，注明修改时间及原因（七）实验图片、照片应粘贴在实验记录的相应位置上，底片装在统一制作的底片袋内，编号后另行保存。用热敏纸打印的实验记录，须保留其复印件（八）实验记录应妥善保存，避免水浸、墨污、卷边，保持整洁、完好、无破损、不丢失（九）实验记录的签署、检查和存档每次实验结束后，应由观察记录人和复核人在记录后签名，必要时实验负责人签名课题负责人或上一级研究人员要定期检查实验记录，并签署检查意见每项研究工作结束后，应按归档要求将药品研究实验记录整理归档三、研究机构条件检查关注点••研究机构资质的检查研究机构资质的检查各种管理制度是否健全并严格实施各种管理制度是否健全并严格实施GLPGLP批件、专业或重点实验室批件、部门、人批件、专业或重点实验室批件、部门、人员设置的合理性员设置的合理性••专题负责人（专题负责人（SDSD）或）或//和工作人员的工作能力和工作人员的工作能力的检查的检查••专题涉及的设施的检查专题涉及的设施的检查••专题涉及的仪器设备的检查专题涉及的仪器设备的检查••专题涉及的专题涉及的SOPSOP或或//和管理制度的检查和管理制度的检查专题负责人（专题负责人（SDSD）或）或//和工作人员的工作能力的检查和工作人员的工作能力的检查��资格：资格：SDSD是否符合机构对是否符合机构对SDSD的任命条件，有无任的任命条件，有无任命书，是否持证上岗命书，是否持证上岗��学历：学历：SDSD或或//和工作人员是否具备相应学历和工作人员是否具备相应学历��专业：学习和培训的内容是否具备专业知识要求专业：学习和培训的内容是否具备专业知识要求��经验：是否完成过相应的试验，该实验是否按经验：是否完成过相应的试验，该实验是否按GLPGLP规范开展规范开展��培训：是否接受基础理论、培训：是否接受基础理论、GLPGLP知识和操作培训，知识和操作培训，是否通过考核是否通过考核��体检：是否开展至少每年一次的定期体检体检：是否开展至少每年一次的定期体检设施的检查设施的检查••专人负责管理专人负责管理专业培训上岗专业培训上岗••详细操作规程详细操作规程维护保养计划维护保养计划••使用维修记录使用维修记录设施布局合理设施布局合理••动态运行正常动态运行正常备用电源可靠备用电源可靠••三污处理合理三污处理合理设施的检查设施的检查••设施是否能够满足专题研究的需要设施是否能够满足专题研究的需要••多次给药和单次给药需毒性试验配备相关的设多次给药和单次给药需毒性试验配备相关的设施，如屏障系统施，如屏障系统、灭菌设备、饲料和饮水、样、灭菌设备、饲料和饮水、样品配制与贮存区域、动物解剖室、病理室和临品配制与贮存区域、动物解剖室、病理室和临床检验室等床检验室等••生殖毒性试验是否建有屏障系统，用于生殖毒性试验是否建有屏障系统，用于SPFSPF级大级大鼠饲养，是否建有兔饲养设施，用于鼠饲养，是否建有兔饲养设施，用于SPFSPF级或普级或普通级兔饲养。饲养设施和空间是否符合要求通级兔饲养。饲养设施和空间是否符合要求••毒性病理室是否有通风和温湿度调控设施毒性病理室是否有通风和温湿度调控设施设施的检查设施的检查••遗传毒性试验是否有避免体外交叉污染的设施遗传毒性试验是否有避免体外交叉污染的设施••安全性药理试验是否配备清醒遥测动物实验设安全性药理试验是否配备清醒遥测动物实验设施施••依赖性试验是否配备依赖性实验动物设施，如依赖性试验是否配备依赖性实验动物设施，如自动给药系统自动给药系统••毒代动力学试验是否配备生物样品接收贮藏设毒代动力学试验是否配备生物样品接收贮藏设施、生物样品的处置设施、实施生物样品分析施、生物样品的处置设施、实施生物样品分析区域、原始电子数据存放的设施区域、原始电子数据存放的设施••计算机化系统是否经验证确认和授权，有数据计算机化系统是否经验证确认和授权，有数据保护和备份管理要求等保护和备份管理要求等仪器设备的检查仪器设备的检查••仪器设备管理体系仪器设备管理体系••责任人的职责文件责任人的职责文件••责任人的熟悉程度责任人的熟悉程度••责任人的承担情况责任人的承担情况••操作人的培训记录操作人的培训记录••操作人的操作记录操作人的操作记录••QAUQAUQAUQAUQAUQAUQAUQAU的检查记录的检查记录仪器设备的检查仪器设备的检查••仪器设备的种类和数量是否能够满足专题仪器设备的种类和数量是否能够满足专题研究的需要，放置是否合理，状态标识是研究的需要，放置是否合理，状态标识是否清楚否清楚••仪器设备的使用是否符合仪器设备的使用是否符合SOPSOP要求，是否有要求，是否有相关记录相关记录••仪器设备是否按照仪器设备是否按照SOPSOP要求定期进行维护和要求定期进行维护和保养，是否有相关记录保养，是否有相关记录••仪器设备是否按照仪器设备是否按照SOPSOP要求定期进行校正或要求定期进行校正或自检，是否有相关测试记录自检，是否有相关测试记录••仪器设备是否有变更控制记录并妥善保存仪器设备是否有变更控制记录并妥善保存和归档和归档仪器设备的检查仪器设备的检查••需要进行计量检定的专题相关仪器设需要进行计量检定的专题相关仪器设备，是否按照备，是否按照SOPSOP要求进行了计量检定，要求进行了计量检定，是否有计量检定证明是否有计量检定证明••需要进行定期验证（需要进行定期验证（PQPQ）的仪器设备，）的仪器设备，是否有完整的、是否有完整的、QAQA参加的验证报告参加的验证报告••仪器设备是否建立了完整的档案，档案仪器设备是否建立了完整的档案，档案中应包括购置之前机构对仪器及供应商中应包括购置之前机构对仪器及供应商的了解及评价情况，仪器安装、验收、的了解及评价情况，仪器安装、验收、性能验证（性能验证（IQ/OQ/PQIQ/OQ/PQ）阶段的完整资）阶段的完整资料，日常使用、保养、校正或验证及故料，日常使用、保养、校正或验证及故障与维修时相关的详细记录障与维修时相关的详细记录SOPSOP和管理制度的检查和管理制度的检查••SOPSOP的涵盖面是否足够的涵盖面是否足够••SOPSOP的实际操作是否可行的实际操作是否可行••SOPSOP的格式是否统一的格式是否统一••SOPSOP的实施是否真正执行的实施是否真正执行••SOPSOP的培训是否到位的培训是否到位••SOPSOP的管理规定是否健全（的管理规定是否健全（SOPSOP的的SOPSOP））各研究项目的各研究项目的SOPSOP是否具备且满足要求（举例）是否具备且满足要求（举例）••检查是否配备了遗传毒性试验相关的检查是否配备了遗传毒性试验相关的SOPSOP，如：，如：细菌回复突变试验、哺乳动物培养细胞染色体细菌回复突变试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验、啮齿动物微核试验及哺乳动物培养畸变试验、啮齿动物微核试验及哺乳动物培养细胞基因突变试验细胞基因突变试验•