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癌痛规范化治疗常用药物合理应用濮阳市人民医院角灿武2014-02-04内容癌痛三阶梯治疗原则常用药物的药理学不良反应及应用注意事项WHO三阶梯止痛治疗原则•80年代初，癌痛成为一个极其严重而被忽视的全球性公共健康问题。•1982年，WHO在意大利米兰开会，讨论制定三阶梯癌症疼痛治疗方案。•1986年，WHO编写了三阶梯癌症止痛书籍。全世界各国积极推广。•1990年我国卫生部组织编写了三阶梯指导原则，把三阶梯正式介绍到中国。三阶梯止痛原则1、按阶梯给药2、口服给药3、按时给药4、个体化5、注意具体细节6、反复评估•根据病人的疼痛程度给予相应阶梯的药物，如果病人就诊时就已经是重度疼痛了，就应该直接使用重度镇痛药，无需从一阶梯开始。非阿片类药物±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物疼痛消失轻度疼痛中度重度1、按阶梯给药2、口服给药在可能的情况下，选择口服（透皮贴剂）。简单、经济、方便，易于接受。吗啡血药浓度平稳，峰值低，不产生欣快感，临床不易产生成瘾性和药物依赖性。3、按时给药•按规定间隔给药，如每12小时给药一次，不论当时病人是否发作疼痛，而不是病人痛时才给药，这样可保证疼痛连续缓解。•同时也避免了病人急性疼痛发作时，临床不得不反复加用针剂控制疼痛，使强阿片类药物血药浓度短期内峰值过高，增大了患者产生欣快感的可能性，临床容易产生成瘾性和药物依赖。•不同的患者的痛阈和对麻醉性镇痛药品的敏感度个体间差异很大。•同一患者在癌症不同病程阶段，疼痛的程度也在变化，所以阿片类药物并没有标准量。•临床要时刻根据病人的疼痛状况增减、调整镇痛药的剂量，凡是能够时疼痛缓解的剂量就是正确的剂量。4、个体化给药5、注意具体细节对于用止痛药的患者要注意监护，密切观察其反应。目的是要患者获得最佳疗效而发生的副作用最小。疼痛治疗初期是一个药物剂量调整的过程，如患者突发性疼痛反复发作，需根据个体情况不断调整追加药物剂量，增加药物幅度一般为原用剂量的25-50%，最多不超过100%。对于因其他辅助性治疗使疼痛明显减轻的长期应用阿片类药物的患者，可逐渐下调药物剂量，一般每天减少25-50%，保证镇痛效果且避免出现戒断反应。尽可能在24小时之内控制疼痛24小时内需要解救药物≤3次患者疼痛评分≤3分24小时疼痛频率≤3次6、反复评估3遵循WHO三阶梯止痛指南，NCCN癌痛治疗指南中国版124目标癌痛治疗常用药物药理学NSAID类药理学：抑制中枢或外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，从而减少这些炎症因子引起的疼痛刺激向中枢的传递。该类药物对伴有炎性反应的疼痛治疗效果肯定，主要用于轻度疼痛，也常作为联合用药用于中、重度疼痛，增强阿片类作用，减少阿片类药物剂量。药物无耐受性及依赖性，但有“天花板”效应。药物蛋白结合率高（90-99%）。非选择性COX-1抑制剂：阿司匹林，吲哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、酮洛芬选择性COX-2抑制剂：美洛昔康、萘丁美酮、依托度酸、洛索洛芬、依托考昔特异性COX-2抑制剂：塞来昔布不良反应血液系统：粒细胞减少，血小板功能障碍。胃肠道：上消化道溃疡，消化不良，胃出血、恶心。肾脏：肾血流量下降，肾小球滤过率降低，肾衰竭。肝脏：长期使用水杨酸类药物可使血药浓度增加，损害肝功能。呼吸道：在支气管炎和支气管哮喘病人，可诱发阿司匹林哮喘。COX-2抑制剂胃肠道反应和肾毒性相对较轻，但仍可引起水钠潴留和肾功能损害，并降低降压药物的效果。注意事项：1、轻度非炎性疼痛时，首选对乙酰氨基酚，疗效不佳或合并炎性疼痛时再考虑使用NSAIDs治疗。2、任何NSAIDs均不宜长期大量服用，以免毒性反应。3、不推荐同时两种NSAIDs联用（天花板效应、高蛋白结合率）4、无胃肠道溃疡或出血因素时，可用非选择性抑制剂，酌情考虑使用质子泵抑制剂。5、确需长期使用NSAIDs时，应避免使用非选择性NSAIDs。6、需要使用NSAIDs的老年人，应首选选择性COX-2抑制剂，但应评估心血管事件风险。阿片类药物药理学：主要与阿片受体结合，抑制疼痛因子p物质释放。受体：μ、κ、δ、ε阿片类药物的起效时间、达峰时间和维持时间，取决于药物的脂溶性、离子化程度和蛋白结合率。半衰期与药物分布容积和清除率有关。不良反应阿片类药物不良反应实际是阿片受体效应，可分为短时间耐受和长时间耐受性两大类。镇静、意识模糊、幻觉、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留都是短暂的，数天或1-2周后这些症状可消失。最顽固和持久的不良反应为便秘，见于所有弱、强阿片类药物。耐受性和依赖性是长期用药后的不良反应。阿片类药物的选用原则癌痛治疗中应选择纯阿片受体激动剂，如：吗啡、羟考酮、芬太尼等。尽量不选用混合激动剂，如：布托啡诺、喷他佐辛。药物滴定过程中，尽量选择半衰期较短的阿片类药物，而避免选用半衰期较长的阿片类药物（美沙酮，缓释、控释）。短效阿片药物滴定阶段不适用芬太尼，芬太尼只适用于阿片药物耐受的患者，如患者以前没有使用过阿片类药物，则不能使用芬太尼止痛。肾功能衰竭的患者要谨慎使用止痛药物，注意药物蓄积问题。哌替啶不推荐用于癌痛治疗。弱阿片类药物药品半衰期（h）常用剂量（mg/4-6h）用药途径主要不良反应作用持续时间（h）可待因2.5-430-30口服肌注轻度恶心、呕吐、便秘、头晕4强痛定30-6050-100口服肌注偶有恶心眩晕、困倦曲马多50-10050-100口服肌注头晕、恶性、呕吐、出汗、嗜睡、排尿困难，少见皮疹、血压下降4-5强阿片类药物药品半衰期（h）常用有效剂量用药途径主要不良反应作用持续时间（h）吗啡2.55-30mg/q4h-6h10mg/q4h-6h口服肌注、皮下恶心、呕吐、便秘、嗜睡、排尿困难，呼吸抑制4-5吗啡缓释片10-30mgq12h口服同上8-12吗啡控释片10-30mgq12h口服同上8-12芬太尼透皮贴剂25-75ug/h透皮给药，贴剂与吗啡相似，程度较轻72羟考酮控释片10mgq12h口服与吗啡相似12阿片类药物的相互转换阿片类药物之间可以按照一定的比例相互转换。每种阿片类药物脂溶性决定了其在口服与肠外给药方式的等效剂量的比值。阿片类药物剂量换算药物非胃肠给药口服等效剂量吗啡10mg30mg非胃肠道：口服＝1:3可待因130mg200mg非胃肠道：口服＝1:1.2吗啡（口服）:可待因（口服）＝1:6.5羟考酮10mg吗啡（口服）:羟考酮（口服）＝1:0.5芬太尼透皮贴剂25ug/h芬太尼透皮贴剂ug/hq72h=1/2x口服吗啡mg/d剂量阿片类止痛药的不良反应处理一般不能形成耐受多饮水，含纤维素食物长期用药时需要预防性使用缓泻剂番泻叶、乳果糖、硫酸镁增加泻药用量必要时灌肠必要时减少阿片类药剂量，联用其他止痛药便秘恶心、呕吐一般可以耐受小剂量开始提前使用止吐剂轻度：胃复安、氯丙嗪等重度：昂丹司琼、格拉司琼、阿扎司琼等嗜睡及过度镇静小剂量开始，逐步增加剂量减少药物剂量加用兴奋剂咖啡因100～200mgq6hpo等浓茶必要时可经静脉缓慢推注纳洛酮警惕出现药物过量及呼吸抑制一段时间后可耐受呼吸抑制停阿片类药纳络酮0.4mg＋NS10mlIV慢纳络酮2mg＋NS（GS）500ml静脉滴注辅助用药简表药品常用剂量（mg）用药途径适应症主要不良反应皮质醇类地塞米松16-36/d静脉脑转移、脊髓压迫、脉管阻塞性疼痛体重增加、胃溃疡、高血压、水肿、易感染、兴奋、情绪不稳定2-4/d口服改善食欲和心情抗惊厥药卡马西平300-600/d口服神经损伤撕裂痛、放电样痛、烧灼痛、化疗药外渗所致疼痛头晕、困倦、视力模糊、复视、平衡障碍、骨髓抑制、肝损害、皮疹抗抑郁药阿米替林150-250/d口服增强阿片类药效，改善心情口干、便秘、视物不清、排尿困难、心动过速多虑平150-300/d口服同上少见