免疫应答(中山大学版)医学课件

第七章免疫应答免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军2第一节免疫应答概述免疫应答是指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军3意义：免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非己”，并清除“非己”的抗原性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军4一、免疫应答的类型免疫应答根据参与的细胞类型和效应机制，可分为两种类型由B细胞介导的体液免疫应答由T细胞介导的细胞免疫应答免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军5正常免疫应答异常免疫应答正应答负应答体液免疫应答细胞免疫应答自身耐受自身免疫超敏反应免疫缺陷免疫耐受免疫应答类型免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军6二、免疫应答的基本过程免疫应答的场所淋巴结、脾等外周免疫器官是免疫应答的主要场所。皮肤、粘膜局部的病原微生物，可通过淋巴管引流至局部淋巴组织或扁桃体；侵入体内的病原微生物，可经血液进入脾或经淋巴循环进入淋巴结。在那里发生体液免疫应答或细胞免疫应答。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军71．抗原识别阶段包括对抗原的摄取、处理加工、抗原的呈递和对抗原的识别，分别由MΦ、T和B细胞完成。2．免疫细胞的活化和分化阶段包括抗原识别细胞膜受体的交联、膜信号的产生与传递、细胞增殖与分化以及生物活性介质的合成与释放，主要由T和B细胞完成。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军83．免疫应答的效应阶段主要包括效应分子（体液免疫）和效应细胞（细胞免疫）对非已细胞或分子的清除作用（即排异效应）及其对免疫应答的调节作用。在此阶段除抗体和效应T细胞参与外，还必须有免疫增强系统参加才能完成排异和免疫调节作用。抗原B细胞CD8T细胞CD4T细胞抗原提呈细胞浆细胞抗体体液免疫细胞免疫靶细胞Th2细胞因子Th1细胞因子感应阶段分化增殖阶段效应阶段免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军10第二节抗原提呈抗原被抗原提呈细胞摄取，经加工、处理形成抗原多肽片段与MHC分子复合物，被转运至抗原提呈细胞表面供TCR识别的全过程称为抗原提呈（antigenpresentation）。包括两个过程：抗原加工抗原递呈免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军11内源性抗原：外源性抗原：对抗原的处理和提呈有三种途径：外源性抗原经MHCII类分子途径内源性抗原经MHCI类分子途径脂类抗原经CD1途径免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军12一、内源性抗原经MHCI类分子途径（胞质溶胶提呈途径）：内源性抗原内源性抗原指机体细胞内合成的抗原，如病毒感染的细胞合成的病毒蛋白以及肿瘤细胞内合成的蛋白等。内源性抗原在细胞内蛋白酶体的作用下降解为多肽，然后转移到内质网腔内，与新合成的MHCⅠ类分子结合，形成抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，再转运至细胞表面，供CD8+Tc细胞识别。Ubiquitin抗原肽抗原转运蛋白钙联蛋白免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军16几乎所有能表达MHCⅠ类分子的细胞都具有将抗原肽结合到MHCⅠ类分子上，并表达于细胞表面的作用。当这些细胞被病毒感染，产生了病毒蛋白或发生基因突变产生了突变蛋白，均可能被CD8+Tc细胞识别和杀伤。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军17二、外源性抗原经MHCII类分子途径（溶酶体途径）：外源性抗原指细胞外感染的微生物或其它蛋白质抗原。当外源性抗原进入机体，被APC（如巨噬细胞）通过吞噬、胞饮等方式摄入细胞内形成吞噬小体，继而与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，被蛋白酶等水解为抗原多肽片段，抗原肽与其新合成的MHCⅡ类分子结合，形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，转运至APC表面，供CD4+Th细胞识别。MHC-II类分子腔室Ii链：（Ia相关恒定链）1.参与MHC-II类分子组装；2.阻止内质网中内源性抗原肽与MHC-II类分子结合；3.促进MHC-II类分子移动到MHC-II类分子腔室。CLIP：II类分子相关恒定链多肽CLIPII类分子HLA-DM可协助MHCII类分子上的CLIP解离免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军21B细胞提呈外源性抗原是通过胞饮作用或B细胞的抗原受体（BCR）与抗原结合，从而将抗原摄入胞内，经降解成多肽后与MHC-Ⅱ类分子结合形成抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物，转运至B细胞表面，供CD4+Th细胞识别。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军23脂类经CD1途径（非经典MHC提呈途径）脂类抗原的提呈—CD1途径CD1为MHC外的基因编码，但是CD1分子的结构特征与MHC分子相似，并且在细胞表面需要β2-微球蛋白的参与。CD1的表达处理过程MHC-II类分子的途径相似，CD1是作用与MIIC小体的靶结构。CD1表达非多肽性的抗原，这一抗原通过巨噬细胞的甘露糖受体介导被摄入。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军25第二节T细胞介导的细胞免疫应答细胞免疫应答（cellularimmuneresponse）是指在抗原刺激下，T细胞转化成为效应T细胞（致敏Th1细胞和致敏Tc细胞）发挥特异性免疫效应的过程。该免疫应答由TD抗原诱发，需抗原提呈细胞、肿瘤细胞或被病毒感染的细胞参与。与体液免疫相比，细胞免疫的特点是：①发生缓慢，再次接触抗原一般需要2天～３天；②反应多局限于抗原所在部位；③局部炎症以淋巴细胞和单核-巨噬细胞浸润为主。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军26一、T细胞对抗原的识别T细胞只能识别APC细胞表面与MHC结合的抗原性多肽；TCRαβ的T细胞是参与特异性免疫应答的主要细胞群，由TCRαβ链可变区进行特异性识别：αβ链可变区的CDR1和CDR2结构域识别并结合MHC分子的非多态区和抗原肽的两端；αβ链的CDR3结构域识别并结合位于抗原肽中央的T细胞表位，故决定TCRαβ特异性识别能力的主要是CDR3。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军28免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军29CD4、CD8分别识别MHC-II和MHC-I分子CD4ClassIICD4+TCelltargetcell免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军30双识别:1.T细胞在识别APC提呈抗原肽时通过TCR识别MHC-抗原肽。2.还需要其表面的CD4/CD8分子与APC表面的MHC识别与结合。（MHC限制性）免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军31二、T细胞活化、增殖和分化（一）T细胞活化的信号要求1.T细胞的第一激活信号TCR-MHC+抗原性多肽，CD4、CD8分别识别MHC-II和MHC-I分子免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军322.T细胞的第二激活信号又称协同刺激信号，主要是B7/CD28。其机制在于增强基因转录并稳定IL-2mRNA，促进T细胞产生生长因子。此外，CD28分子启动的胞内信号可促进细胞存活蛋白bcl-xL的表达，从而保护T细胞免于凋亡。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军33第一信号第二信号若TCR特异性识别并结合抗原肽的过程中缺乏协同刺激信号，则T细胞被诱导呈不应答状态。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军34活化的T细胞还表达细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4），其配基也是B7-1和B7-2。与CD28分子的作用相反，CTLA-4与配基结合后可向T细胞发出抑制信号。CD28CTLA-4抗CD28抗体的Fab与完整的抗CD28抗体的作用有何不同？CD28免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军373.细胞因子刺激信号IL－2细胞因子中最重要的是IL-2，它是促进T细胞（包括各亚群）增殖分化的重要介质。当活化TH细胞（G1期）上的IL-2R与IL-2结合即进入S期（DNA合成期），在此期细胞DNA成倍增加。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军38T细胞活化的胞内分子机制TCR胞外部分与抗原肽特异性结合，胞内部分太短；CD3是重要的信号转导分子。TCR交联抗原+TCR使TCR位置和构型发生改变，TCR发生聚集，即受体交联。导致细胞表面的离子通道开放；活化胞内信号蛋白和酶。PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化PLC-γ活化MAPK级联反应的活化免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军41转录因子活化：活化的转录因子与相关基因的调控区结合，通过增强启动子的活性而促进基因转录T细胞内基因活化：TCR识别抗原肽后，启动胞内活化信号传递，激活胞内一系列酪氨酸酶和多种细胞因子基因，从而推动细胞进入分裂周期，出现克隆扩增并向效应细胞分化。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军42总结：T细胞活化，主要有三对配体和受体结合，并由此提供三种信号：（1）抗原肽-MHC分子-TCR的结合：提供抗原识别信号（第一信号）；（2）B7-CD28结合，提供协同刺激信号（第二信号）；（3）IL-2和IL-2R的结合，提供生长信号。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军43（二）T细胞增殖和分化静止的TH细胞（G0期）在识别APC递呈的抗原后，细胞表面表达白介素-1受体（IL-1R），成为诱导性T细胞（Tinducer,Ti），并接受巨噬细胞产生的IL-1信号而活化，继之表达IL-2受体（IL-2R），成为活化的TH细胞。抗原TCRIL-1RIL-2RIL-1免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军44当IL-2R与IL-2（自分泌或旁分泌的）相结合，T细胞即母细胞化，表现为胞体变大，胞浆增多，染色质疏松，出现明显的核仁、微管和多聚核糖体形成，大分子物质合成与分泌增加，并增殖、分化成效应性TH细胞，分泌一系列细胞因子，包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9以及IFNγ等，进而发挥TH细胞的辅助效应。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军451.CD4+T细胞增殖、分化IL-12IL-4IL-2Th0Th1Th2细胞免疫体液免疫免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军462.CD8+T细胞增殖、分化1）Th细胞非依赖性：共刺激分子高表达的细胞直接刺激CD8+T细胞产生IL-2，促使自身增殖、分化如病毒感染的DC免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军472）Th细胞依赖性：由于：大多数靶细胞共刺激分子为低表达,不能充分激活初始CD8+细胞免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军48三、T细胞应答的效应及其机制特异性免疫效应的T细胞：CD8CTL、CD4Th1免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军49（一）CTL介导的特异性免疫效应主要效应功能：杀伤表达有同MHCI类分子结合的特异性抗原的细胞。特异性细胞毒效应细胞毒作用（cytotoxicity）或称细胞介导的细胞毒作用。TC细胞介导的免疫应答是指激活的细胞毒性T细胞（TC）对带有特异性抗原的细胞或相应的靶细胞的直接杀伤作用。这种效应在抗病毒感染、同种异体移植排斥反应和抗肿瘤免疫中起重要作用。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军50TC细胞杀伤靶细胞有以下几个特点①预先由抗原诱导，活化的TC细胞可特异性杀伤携带内源性抗原的靶细胞而对其他细胞无损伤作用。②TC细胞的杀伤作用受MHC-Ⅰ类分子的限制。③TC细胞可连续杀伤靶细胞，其杀伤效率高。④TC细胞必需与靶细胞直接接触才有杀伤作用。免疫应答2020/2/2微生物与生化制药研究室杜军51CTL杀伤靶细胞机