免疫抑制剂

董建华免疫抑制剂的临床应用目录•免疫抑制剂概述•糖皮质激素•环磷酰胺•来氟米特•吗替麦考酚酸酯•他克莫司和环孢素A中国慢性肾脏病流行病学调查•中国慢性肾脏病发病率：10.8%•中国慢性肾脏病患者约：1.2亿人•中国需要透析患者：200-300万人•中国能够透析患者不足：25万人——Lancet2012;379:815–822——卫生部血液净化质控中心2011PrevalenceofchronickidneydiseaseinChina:across-sectionalsurvey.肾小球疾病是中国ESRD的首要原因EpidemiologyandParticularFeaturesofGlomerularDiseasesinChinaPresentedByProfWangHaiyan-China肾脏组织血液循环机体清除原位免疫复合物形成(InSitu)循环免疫复合物沉积(CIC)抗原(Ag)+抗体(Ab)↑↓Ag-Ab复合物+补体↓Ag+Ab+C复合物Fc受体C3受体单核细胞吞噬系统免疫复合物动态变化及致病原理肾小球疾病发病机制免疫抑制剂在肾小球疾病的应用历史1827年Rrichard、Bright等报道肾脏疾病。1917年Esherich首次提出免疫反应参与肾脏疾病的发生与发展。1949年纽约的Farnsworth和Barnett率先使用促肾上腺皮质激素治疗脂质性肾病；Chasis用氮芥治疗慢性肾小球肾炎并取得初步疗效；开创了使用免疫抑制剂治疗肾病的先河。1950年Luetscher和Denning将可的松用于肾病。原发性肾小球疾病狼疮肾炎过敏性紫癜肾炎系统性血管炎肾损伤乙肝相关性肾病冷球蛋白血症肾损害免疫抑制剂在肾小球疾病的应用历史20世纪60年代用于肾病的免疫抑制剂相继增多：1963年小儿肾病综合征经环磷酰胺治疗获缓解；1966年West等拓展了环磷酰胺在肾病中的使用；随后苯丁酸氮芥和硫唑嘌呤相继用于肾病的治疗；1971年Bell静脉使用甲泼尼龙冲击治移植肾的急性排斥反应，为急重症肾脏疾病的抢救奠定了基础；1985年环孢霉素亦于用于各种肾小球疾病的治疗；近年来一些新免疫抑制剂如霉酚酸酯、来氟米特等亦应用于临床并取得一定的疗效。195019601970198019902000X线照射抗T细胞抗体OKT3和其他单抗环磷酰胺硫唑嘌呤糖皮质激素环孢素咪唑立宾普乐可复霉酚酸酯西罗莫司来氟米特抗-CD25单克隆抗体抗-IFN单克隆抗体FK778FTY720CTLA-4-Ig免疫抑制剂发展简史免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮质激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外线环孢素AFK506糖皮质激素雷帕霉素硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立宾霉酚酸酯布喹那环磷酰胺X射线抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗体:TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1抗IL-2R细胞毒药物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制剂抗体类药物T细胞免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点常见免疫抑制剂简要分类糖皮质激素小分子药物免疫亲和素结合药物神经钙蛋白抑制剂环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247FKBP12结合药物：FK506，缓释剂FK506雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司核苷酸合成抑制剂嘌呤合成（IMPDH）抑制剂：MMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾嘧啶合成（DHODH）抑制剂：来氟米特，FK778抗代谢药物：硫唑嘌呤鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂：FTY720蛋白质药物清除性抗体（针对B细胞、T细胞或者两者兼清除）多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白鼠源性抗CD-3抗体（莫罗单抗—CD3）人源化抗CD52抗体（阿仑单抗）B细胞耗竭性抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗)非清除性抗体和嵌合蛋白人源化/嵌合的单克隆抗CD25抗体（达珠单抗，巴利昔单抗）自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig(LEA29Y)静脉注射丙种球蛋白非生物制剂1.免疫亲合素结合类a)Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢a)非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.NaturalSubstancea)糖皮质激素类b)雷公藤内酯醇(Triptolide)1.抗体类（针对B细胞、T细胞）a)多克隆抗淋巴细胞:ALG,抗胸腺球蛋白b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAMc)人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）,抗CD25单抗（巴利昔单抗）d)人源化:抗-IL2Rchain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体（阿仑单抗）2.融合蛋白质(Fusionproteins)球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原)-4lg;毒素类:IL2toxin3.细胞因子及其受体IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受体生物制剂糖皮质激素（Glucocorticoid）•免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础；•1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床；•糖皮质激素的种类较多，且不断增多；•抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广。糖皮质激素糖皮质激素的问世EdwardCalvinKendall(1886-1972)TadeusReichstein(1897-1996)PhilipShowalterHench(1896-1965）由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应，共同获得了1950年诺贝尔生理学或医学奖概念糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称糖皮质激素化学结构特征是具有21个碳原子的典型固醇结构，其代表是皮质醇。药理作用生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程；超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。糖√抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生√血糖升高，糖耐量下降蛋白质√抑制合成，促进分解√皮肤变薄，伤口不易愈合√肌肉质量减少，肌萎缩√骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞对代谢的影响脂肪√促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高√脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多“满月脸”、“水牛背”水电解质√水、钠排泄减少√钾、钙排泄增多对代谢的影响允许作用有些激素并不能直接作用于器官、组织或细胞而产生生理作用，但是它的存在却为另一种激素的生理学效应创造了条件（即对另一激素起支持作用）。糖皮质激素本身对血管平滑肌没有收缩作用，只有在糖皮质激素存在的情况下，儿茶酚胺才能发挥它对心血管的作用。•抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化；•降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少；•减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生；•干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少；•阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。抗炎作用T细胞√引起T细胞减少T细胞再分布至骨髓促进未成熟和活化T细胞凋亡√抑制T细胞的抗原递呈抑制巨噬细胞合成IL-1抑制MHCII类抗原的表达√抑制T细胞的活化抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干扰素等免疫抑制作用B细胞能抑制B细胞的增殖；大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解；对B细胞的作用相对较弱糖皮质激素分类按照半衰期分为长效、中效、短效激素；（抗炎强度基本与半衰期正相关）不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性；甲泼尼龙＞地塞米松＞氢化可的松＞泼尼松＞可的松112.210.60抗炎与免疫抑制Relativeimmunosuppressivepotencyofvariouscorticosteroidsmeasuredinvitro;1983;Langhoff作用机制•小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢；•大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。1.基因调控途径（经典途径）糖皮质激素-糖皮质激素受体（GC-cGR）直接途径与DNA上的糖皮质激素受体反应元（GRE）结合，启动或抑制相应基因的mRNA转录。抑制TNFα、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA转录，启动IκB（抑制NF-κB活化）mRNA转录。间接途径与其他核转录因子相互作用，发挥抗炎和免疫抑制作用。发挥作用缓慢而持久。泼尼松10-12mol/L2.GC-GR复合物介导的非基因作用GRα是糖皮质激素发挥作用的主要受体，平素GRα与热休克蛋白等胞浆蛋白结合成复合物，以非活化状态存在于细胞浆中；胞浆蛋白包括蛋白激酶信号转导通路中的一些激酶；大剂量时发挥作用，起效快，数秒至数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用，是糖皮质激素冲击治疗的可能机制。泼尼松10-9mol/L，200mg/d3.细胞膜受体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效大量糖皮质激素溶解于细胞膜、线粒体膜等脂膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制钙离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度，阻断免疫细胞的活化和功能的维持。泼尼松10-4mol/L4.大剂量糖皮质激素与低亲和力受体正常情况下，GC与糖皮质激素高亲和力受体（GRH）结合发挥生理和应激作用；病理情况下，GRH减少，靶细胞对GC反应性降低，大剂量GC通过低亲和力受体（GRL）发挥作用。①糖皮质激素通过细胞膜，与其受体形成糖皮质激素-受体复合物，直接进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点（糖皮质激素反应元件）结合，继而启动基因转录，合成各种蛋白质；②糖皮质激素-受体复合物通过非基因活化途径，产生抗炎症蛋白；③糖皮质激素-受体复合物不仅抑制靶基因的激活，同时还影响转录后的细胞过程，包括RNA翻译、蛋白质合成及分泌。药代动力学•正常人体每天皮质醇分泌量约20mg；•由下丘脑-垂体轴（HPA）促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。内源性糖皮质激素的昼夜节律根据半衰期不同分成短效、中效和长效；短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮质激素种类内源性不同种类糖皮质激素的作用特点氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙地塞米松1.C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位。2.为活性药物，不需经肝脏转化；肝脏疾病时使用，不增加肝脏负担，不因肝脏转化减少而影响药物疗效。3.与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多；只有游离的糖皮质激素才有药理学活性。4.与受体的亲和力最高；糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用是通过糖皮质激素受体介导的。5.血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系。@6.甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加；@泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时有效血药浓度下降。7.根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次。@8.盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。甲泼尼龙的作用特点00.050.10.150.20.250102030405060708090100110甲泼尼龙泼尼松剂量(mg)游离部分AUC/总剂量AUC血浆蛋白结合率药物清除1471013161922252831344043464952555861646770737610.90.80.70.60.50.40.30.20.10时间(天)泼尼松龙甲泼尼龙注意事项以下情况一般不使用糖皮质激素：活动性消化性溃疡；肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血；新近接受胃肠吻合术。以下