免疫抑制剂的临床应用

免疫抑制剂的临床应用目录•免疫抑制剂概述•糖皮质激素•环磷酰胺•来氟米特•吗替麦考酚酸酯•他克莫司和环孢素A195019601970198019902000X线照射抗T细胞抗体OKT3和其他单抗环磷酰胺硫唑嘌呤糖皮质激素环孢素咪唑立宾普乐可复霉酚酸酯西罗莫司来氟米特抗-CD25单克隆抗体抗-IFN单克隆抗体FK778FTY720CTLA-4-Ig免疫抑制剂发展简史IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮质激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外线环孢素AFK506糖皮质激素雷帕霉素硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立宾霉酚酸酯布喹那环磷酰胺X射线抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗体:TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1抗IL-2R细胞毒药物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制剂抗体类药物T细胞免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点常见免疫抑制剂简要分类糖皮质激素小分子药物免疫亲和素结合药物神经钙蛋白抑制剂环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247FKBP12结合药物：FK506，缓释剂FK506雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司核苷酸合成抑制剂嘌呤合成（IMPDH）抑制剂：MMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾嘧啶合成（DHODH）抑制剂：来氟米特，FK778抗代谢药物：硫唑嘌呤鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂：FTY720蛋白质药物清除性抗体（针对B细胞、T细胞或者两者兼清除）多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白鼠源性抗CD-3抗体（莫罗单抗—CD3）人源化抗CD52抗体（阿仑单抗）B细胞耗竭性抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗)非清除性抗体和嵌合蛋白人源化/嵌合的单克隆抗CD25抗体（达珠单抗，巴利昔单抗）自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig(LEA29Y)静脉注射丙种球蛋白非生物制剂1.免疫亲合素结合类a)Calcineurin抑制剂:CsA,FK506b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂/核酸代谢a)非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.NaturalSubstancea)糖皮质激素类b)雷公藤内酯醇(Triptolide)1.抗体类（针对B细胞、T细胞）a)多克隆抗淋巴细胞:ALG,抗胸腺球蛋白b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAMc)人鼠嵌合：抗CD20单抗（美罗华）,抗CD25单抗（巴利昔单抗）d)人源化:抗-IL2Rchain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体（阿仑单抗）2.融合蛋白质(Fusionproteins)球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原)-4lg;毒素类:IL2toxin3.细胞因子及其受体IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受体生物制剂糖皮质激素（Glucocorticoid）•免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础；•1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床；•糖皮质激素的种类较多，且不断增多；•抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广。糖皮质激素概念糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称药理作用生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程；超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。糖√抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生√血糖升高，糖耐量下降蛋白质√抑制合成，促进分解√皮肤变薄，伤口不易愈合√肌肉质量减少，肌萎缩√骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞对代谢的影响脂肪√促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高√脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多“满月脸”、“水牛背”水电解质√水、钠排泄减少√钾、钙排泄增多对代谢的影响•抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化；•降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少；•减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生；•干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少；•阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。抗炎作用T细胞√引起T细胞减少T细胞再分布至骨髓促进未成熟和活化T细胞凋亡√抑制T细胞的抗原递呈抑制巨噬细胞合成IL-1抑制MHCII类抗原的表达√抑制T细胞的活化抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干扰素等免疫抑制作用B细胞能抑制B细胞的增殖；大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解；对B细胞的作用相对较弱作用机制•小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢；•大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。药代动力学•正常人体每天皮质醇分泌量约20mg；•由下丘脑-垂体轴（HPA）促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。内源性糖皮质激素的昼夜节律根据半衰期不同分成短效、中效和长效；短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮质激素种类内源性不同种类糖皮质激素的作用特点氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙地塞米松1.C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位。2.为活性药物，不需经肝脏转化；肝脏疾病时使用，不增加肝脏负担，不因肝脏转化减少而影响药物疗效。3.与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多；只有游离的糖皮质激素才有药理学活性。4.与受体的亲和力最高；糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用是通过糖皮质激素受体介导的。5.血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系。@6.甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加；@泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时有效血药浓度下降。7.根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次。@8.盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。甲泼尼龙的作用特点00.050.10.150.20.250102030405060708090100110甲泼尼龙泼尼松剂量(mg)游离部分AUC/总剂量AUC血浆蛋白结合率药物清除1471013161922252831344043464952555861646770737610.90.80.70.60.50.40.30.20.10时间(天)泼尼松龙甲泼尼龙注意事项以下情况一般不使用糖皮质激素：活动性消化性溃疡；肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血；新近接受胃肠吻合术。以下情况应严格掌握糖皮质激素使用指征：严重感染（病毒、细菌、真菌和活动性结核等）严重的骨质疏松严重糖尿病严重高血压精神病青光眼病毒性肝炎用药方法口服用药泼尼松1mg/kg/d（最大剂量不超过80mg/d）；甲泼尼龙0.8mg/kg/d；清晨一次顿服，以最大限度减少对HPA轴的抑制；逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。静脉用药严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收；病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d×3天，必要时重复1-2个疗程。•内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8点最高，凌晨4-5点最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）；•清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和ACTH分泌的影响最小；•糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关。清晨顿服的优点和理论依据激素治疗反应的判断激素敏感足量泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗8周内连续3天尿蛋白＜0.3g/24h；局灶节段性肾小球硬化对糖皮质激素的治疗反应较慢，判断激素疗效时间延长到16周。激素抵抗使用足量泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d治疗8周无效。激素依赖激素治疗有效，激素减量过程中或停药后2周内复发，连续2次以上。副作用皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延迟、多毛、Cushing外貌；消化系统：消化性溃疡、上消化道出血；心血管系统：高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成；骨骼肌肉系统：骨质疏松、股骨头坏死、骨折，肌萎缩；中枢神经系统：失眠、欣快感、焦躁；内分泌系统：类固醇性糖尿病；免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染；眼：白内障、青光眼；肾上腺：肾上腺皮质功能不全；环磷酰胺（cyckophosphamide，CTX）概述环磷酰胺属于氮芥类烷化剂；烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物。烷基缺乏电子易与生物大分子中含有丰富电子的基团共价结合——烷化反应。结构式概述20世纪60年代环磷酰胺用于治疗血管炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，70年代用于原发性肾病综合征。环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义，但其相关的毒副作用限制其长期应用。作用机制*环磷酰胺经肝微粒体细胞色素P450氧化，生成活性代谢产物磷酰胺氮芥。*通过与DNA交联阻止DNA链分离，抑制合成新的DNA；少数与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程；对细胞周期S期作用最明显。*阻断淋巴母细胞生长发育，阻断T、B淋巴细胞分化，抑制细胞和体液免疫。毒副作用出血性膀胱和移行上皮癌是环磷酰胺治疗的严重合并症。与代谢产物丙烯醛的膀胱毒性有关，表现为尿路刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿。用药前后静脉水化，同时静脉予巯乙磺酸钠（美司钠）以中和丙烯醛；多饮水，碱化尿液，膀胱冲洗。累计剂量超过80g。治疗期间需每月监测尿常规，停药后需每3-6个月监测尿常规以除外非肾小球源性血尿。出现肉眼血尿或非肾小球源性血尿时应及时行膀胱镜检查。毒副作用骨髓抑制呈剂量依赖性，多在静脉冲击后7-14天发生，以中性粒细胞抑制为主；用药时应每2-4周监测血常规，WBC＜3.0×109/L时应调整剂量；易发生病毒和细菌、真菌感染。性腺抑制40岁以上女性累积量5.2g就可引起停经/闭经，20-29岁需20.4g。致肿瘤及致畸作用消化道症状食欲减退、恶心、呕吐、肝酶升高。脱发、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纤维化。来氟米特（Leflunomide）概述•新型免疫抑制剂嘧啶拮抗剂•属于异噁唑衍生物•用于自身免疫性疾病、免疫介导性肾脏疾病和器官移植药物动力学约80%被胃肠道吸收，与进食无关；在胃肠黏膜和肝脏中迅速转变为活性代谢产物A771726；99%以上A771726与血浆蛋白结合，半衰期为11（4-28）天；排泄肾脏（43%）和肝脏（48%）；肾衰竭患者不需调整剂量。副作用胃肠道反应（恶心、腹痛、腹泻）肝损害（可逆性肝酶升高）乙肝、丙肝血清学阳性者慎用骨髓抑制（白细胞下降）不使用活疫苗妊娠和妇女禁用药物相互作用可与糖皮质激素或非甾体抗炎药安全合用；利福平可增加A771726水平达40%；与甲氨喋呤联合使用可使转氨酶水平上升。临床应用类风湿关节炎最初3天予负荷剂量50mg/d,达到稳定血药浓度后改为维持剂量20mg/d。肾脏疾病推荐剂量20-40mg/d。来氟米特已用于多种原发性肾小球疾病的治疗，但缺乏高质量的循证医学证据。Double-blind,randomized,placebo-controlledpilotstudyofleflunomideinsystemiclupuserythematosus;Lupus;August2004.601-604来氟米特对活动性狼疮性肾炎诱导缓解治疗的疗效双盲、随机、安慰剂对照试验，12例SLE患者随机分为2组来氟米特组：6例，100mg3天、20mg维持；对照组：6例，安慰剂。随访时间6个月狼疮活动指数轻度至中度疾病活动SLE患者，来氟米特比安慰剂治疗的更有效、更安全且耐受性良好。LN来氟米特对活动性狼疮性肾炎诱导缓解治疗的疗效抗双链DNAMP剂量蛋白尿补体C3Inductiontrea