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中国医药集团联合工程有限公司中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理念李忠德本次技术交流，主要包括以下方面：Ⅰ、中国GMP修订与实施一、1988版GMP二、1998版GMP三、2010版GMPⅡ、无菌药品生产工艺设计理念一、无菌生产的相关法规要求二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念Ⅰ、中国GMP修订与实施一、1988版GMP1988年3月，国家卫生部正式颁布了我国首部《药品生产质量管理规范》。借鉴了WHO、FDA的标准，企业自愿实施1993年2月，国家卫生部在1988年版药品GMP的基础上，颁布了《药品生产质量管理规范》（1992年修订）1995年10月1日起，国家对推行药品GMP认证对取得药品GMP认证证书的药品采取了优惠、优先政策二、1998版GMP1998年国家药品监督管理局成立1999年6月，国家药品监督管理局颁布《药品生产质量管理规范》（1998年修订）及其附录分为通则和附录两部分，其中附录的内容包括：总则、无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等部分内容强制认证政策国家和省二级药品GMP认证：对高风险的注射剂和生物制品实行国家认证，对风险相对较低的非无菌产品实行省级认证1999年12月--血液制品GMP认证2000年12月--粉针剂、冻干粉针剂、大容量注射剂和基因工程产品GMP认证2002年12月--小容量注射剂生产药品GMP认证2004年7月1日起未获GMP认证制剂及原料药生产企业被强制停产2005年12月--体外生物诊断试剂GMP认证2006年12月--医用气体GMP认证2007年12月--中药饮片GMP认证三、2010版GMP（一）2010版GMP修订必要性我国药品生产安全现状不容乐观全球经济一体化进程加快，与国际接轨。国际药品监管组织需要我国提升药品GMP标准推动我国医药行业长远发展（二）2010版GMP修订核心目标：建立药品质量管理体系，将“安全、有效、质量可控”的原则系统地融入到药品GMP中，确保药品的生产质量。基础：诚实守信。强化了药品GMP与药品注册和上市后监管的联系标准参照：基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考了欧盟与WHO的相关品GMP要求，原料药附录主要参考了ICHQ7基本篇章：GMP修订涉及基本要求以及无菌药品、原料药、生物制品、血液制品和中药制剂五个附录暂不修订：98版药品GMP的另三个附录暂不修订中药饮片、放射性药品、医用气体（三）2010版GMP修订内容1、药品GMP基本要求包括总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、附则等14章、54小节、313条，共计约3.2万字适用于所有药品的生产详细描述了药品生产质量管理的基本要求基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本要求中的内容修订强调人员和质量体系的建设明确提出了质量风险管理的概念2、无菌药品（附录1）为保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据采用了欧盟和WHO的A、B、C、D分级标准对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求悬浮粒子的静态、动态监测浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求增加了无菌操作的具体要求强化了无菌保证的措施3、原料药（附录2）主要依据ICHQ7修订，Q7已为美国、欧盟、日本等主要发达国家采纳并执行。适合非无菌原料药及无菌原料药中非无菌生产工序的操作强化了软件要求增加了对经典发酵工艺的控制要求明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求4、生物制品（附录3）主要参照了欧盟和WHO的相关GMP标准以及我国2005年着手修订的生物制品附录征求意见稿重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求：如有菌（毒）操作区应当有独立的空调系统；来自病原体操作区的空气不得循环使用；来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，滤器的性能定期检测强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统（原始、主代、工作）的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求5、血液制品（新增）（附录4）参照了欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准、2007年血液制品生产整顿实施方案重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性涉及原料血浆的复检和检疫期、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节6、中药制剂（附录5）提高中药制剂的生产环境水平：强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求：如用于无菌制剂的中药提取用水由饮用水变为纯化水；药材清洗水需用流动水，用过的水不得用于洗涤其他药材，不同的中药材不得在同一容器中洗涤；处理后中药材不得直接接触地面，不得露天干燥。毒麻药材分区处理（人和物分开）对中药材及中药制剂的质量控制项目要求提高对提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分系统回收对人员、厂房与设施、物料、文件、生产、委托加工等基本要求中涉及的章节结合中药制剂的特点作了特殊的规定7、总结提高了硬件技术水平，加强了环境动态监控细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足强化了质量保证体系、质量风险管理以及文件管理强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作Ⅱ、无菌药品生产工艺设计理念一、无菌生产的相关法规要求二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念一、无菌药品生产的相关法规要求（一）中国新版GMP（2010年修订）要求中国GMP（2010年修订）“附录一：无菌药品”对无菌药品的生产环境进行了规定：·洁净等级·微生物监测·洁净区监控1、无菌药品生产环境的洁净度标准注意：表中分为“静态”和“动态”两种状态。洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级3520293520002900C级35200029000352000029000D级352000029000不作规定不作规定2、洁净区微生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌Cfu/m3沉降菌（φ90mm）Cfu/4小时表面微生物接触碟（φ55mm）Cfu/碟5指手套Cfu/手套A级＜1＜1＜1＜1B级10555C级1005025—D级20010050—注：上述标准均为“动态”标准。3、对洁净生产环境的监测要求·温度、湿度、压差、风速、悬浮粒子数·沉降菌、浮游菌、表面接触菌4、较原98版GMP标准要求提高之处·洁净区分级的改变原来有100级、1万级、10万级、30万级等，新版均改为与欧盟标准相当的A/B/C/D级。·洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九条）·对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。（第十条、第十一条）5、自净时间（恢复时间）生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（第十条）·自净时间，是一个洁净区维持洁净度的能力。6、目前国外无菌药品生产GMP比较表参考标准描述分级ISPE无菌指南环境分级5级7级8级受控未分级（有局部监控）受控未分级（CNC）欧盟GMP附录1第4卷无菌药品的生产（2009年3月生效）（与2007年出版的PIC/SGMP附录1相似）级别ABCD不作规定静态每立方米最大允许的微粒数量0.5μm352035203520003520000—5μm20（ISO4.8）29290029000—动态每立方米最大允许的微粒数量0.5μm35203520003520000不作规定—5μm20290029000不作规定—最大活微生物的标准是cfu/m3＜1＜10＜100＜200—参考标准描述分级ISPE无菌指南环境分级5级7级8级受控未分级（有局部监控）受控未分级（CNC）FDA，2004年10月出版的工业指南；无菌工艺指南动态每立方英尺最大允许的微粒数量0.5μmISO5（Class100）ISO7（Class10000）ISO8（Class100000）不作规定见ISPE生物制药的指南浮游菌的标准是cfu/m3110100不作规定—二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法（一）无菌药品的质量·质量源于设计·质量形成于生产全过程·无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程业主单位＋设计单位目标/要求（项目设计）四单位URS制定设计确认（DQ）安装确认（IQ）运行确认（OQ）业主单位性能确认（PQ）产品工艺性能确认PPQ（原产品工艺验证PV）商业化生产持续工艺核查四单位=业主单位＋供货商＋设计单位＋工程公司（二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤1、确定无菌生产核心区·无菌生产核心区概念（高风险操作区）核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。·如何确定无菌生产核心区？A、产品流向B、容器/包装物流向C、操作人员D、工艺设备2、无菌生产典型的核心区·无菌药品的分装/灌装区·灭菌后的小瓶/胶塞进入无菌操作的区域·产品/容器在无菌操作区内暴露的区域·任何与产品容器相连接的区域·灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域·采用热压灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操作区内的冷却区域·容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区·无菌过滤器的连接、打开和组装区域·灭菌后的设备的组装（三）无菌生产核心区的污染类型、污染来源和风险控制1、核心区的污染类型·尘埃粒子污染·微生物污染2、污染物来源及降低风险的方法污染类型举例来源（举例）降低风险的方法（消除污染或稀释通风）非活性(微粒)·金属微粒·服装纤维·设备·操作人员的服装·外界空气·供水通过高效过滤器去除外界空气中的粒子，用置换通风或稀释通风系统去除内部污染。·与产品接触部件的清洁和灭菌·穿和脱工作服区域分开·纯化水系统活性(微生物)·细菌（繁殖体和芽孢）·酵母菌、霉菌·人员·水·外界空气·设备、工具·辅料、活性成分·使用自动化技术、机器人技术和隔离技术，最大程度的减少或消除对无菌核心区的干扰·用高效过滤器过滤空气，稀释空气中的悬浮粒子·穿和脱工作服区域分开·溶液的无菌过滤（0.2μm）·用蒸汽或辐射对容器/胶塞进行灭菌内毒素（并不总与空气中的浮游菌有关）·来源某些微生物的细胞膜碎片（通常在水中）·湿的设备更换组件，湿的容器/胶塞暴露的一段时间后限定设备组件清洗后到开始灭菌的时间等。·热的氢氧化纳溶液·干热灭菌（＞250℃），时间依据具体设备制定3、环境污染控制方法·常规的洁净室技术·限制进出隔离系统（RABS）·隔离器无菌药品生产首选隔离器（五）限制进出屏障系统（RABS）1、限制进出屏障系统（RABS）定义：使用硬隔断围护结构和空气正压使其内部空间与周围环境分离开来，从而提供隔离组并不密闭的内部环境符合ISO5级（A级）要求的无菌操作系统。2、限制进出屏障系统（RABS）分类：主动型RABS图1：被动型RABS图2：3、限制进出屏障系统（RABS）特性：RABS并没有专用的设计模式，主要体现“质量源于设计”的特性：·硬隔断围护结构：在无菌生产操作和操作人员之间实现完全物理隔离。·单向气流系统：为关键区域提供5级环境。·手套口、半身衣和/或自动化装置：用于操作者在灌装操作期间，接触到所有需要触及的围护结构内部区域。·手套和交叉设置的长袖手套口在安装时应无菌；以后应适时对手套进行消毒或更换，以最大程度降低生物污染的风险。·对与产品接触的部件（如液体通道）应进行在