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坚持3W原则加强报告审核和临床调查分析宁波市药品检验所宁波市医疗器械质量监督检验所宁波市药品不良反应监测中心徐迎庆0574-8783152013906614392xuyq@nbfda.gov.cn2012.10浙江·杭州药品不良反应监测工作任务为加强药品的上市后监管，规范药品不良反应报告和监测，及时、有效控制药品风险，保障公众用药安全职责地市级监测机构负责本行政区域内药品不良反应报告和监测资料的收集、核实、评价、反馈和上报；开展本行政区域内严重药品不良反应的调查和评价；协助有关部门开展药品群体不良事件的调查；承担药品不良反应报告和监测的宣传、培训等工作要求报告应及时、内容应真实、准确、完整调查的内容应该尽可能详细，分析评价的结论应符合科学要求采取的风险控制措施应及时、有效药监系统做好监测工作的五个主要步骤第一步：监管部门和监测机构加强对基层报告单位的培训、指导和督促、检查，提高报告的数量和质量，把真实、完整、准确的报告收集上来第二步：监测机构加强对报告的逐份审核，清除不真实、不完整、不准确的报告，把真实、准确、完整的报告逐级提交至国家中心第三步：监测机构加强人工预警，对有意义的报告开展深入细致的临床调查，把尽可能详细的调查资料收集上来药监系统做好监测工作的五个主要步骤第四步：监测机构对收集上来的调查资料开展深入细致的分析研究，得出符合科学要求的分析评价结论，提交给本级监管部门和上级监测机构第五步：监管部门对监测机构提交分析评价结论进行研究，采取符合科学要求的政府监管措施，及时、有效控制药品风险，保障公众用药安全药品不良反应监测工作为什么要坚持3W原则？一是为省中心、国家中心提供真实、完整、准确的监测数据的需要二是为公众用药安全提供科学的技术服务的需要三是为监管部门为采取政府行动控制药品风险，提供强有力的技术支撑的需要3W原则哪3个W？WHAT（是什么）？WHY（为什么）？HOW（怎么办）？药品不良反应监测工作坚持3W原则就是发现信号：监测机构分析原因：监测机构采取行动：监管部门、监测机构、卫生部门、医疗机构、临床医务人员、药品生产企业第一个W（WHAT）药品不良反应报告报的是什么？我们在审核每一份报告表时，都要想想：报告表所报告的内容是药品不良反应吗？发现问题从乱象中寻找真相药品不良反应看上去是在关注药品，其实是在关注药源性疾病每一例已经确认的药品不良反应其实都是药源性疾病病了，当然要看医生，医生看病当然离不开正确的诊断和鉴别诊断不然，就会误诊、误治其实我们对于收到的药品不良反应报告，也要正确的诊断和鉴别诊断，也就是我们通常所说的审核、分析、评价不然，也会误审、误报有效的报告审核应关注这两个层面第一层面发现报告中存在的真实性问题，并进行真实性核查。浙江省《实施细则》规定，该项工作主要由县级机构承担，以确保每份报告真实发现错误的和内容不完整、不准确的报告，退回报告单位删除或补充纠正，以确保每份报告完整、准确第二层面通过人工预警发现药品风险性问题，为临床调查和分析评价找准切入点案例一——错误的报告患者，男，22岁，体重70公斤，无家族和既往药品不良反应史，因体表小手术在县级医疗机构就诊，BP118/86mmHg。原液皮试阴性后，术前给予注射用头孢米诺钠2.0g＋NS250ml静滴，输液至一半左右时，患者尿急上厕所后出现面色苍白，诉腹痛、口干，测BP82/40mmHg，HR116次/分，医嘱予卧床休息，并静滴5％GS500ml＋Vc2.0g＋VB60.2g，一小时后BP90/60mmHg，症状缓解报告的不良反应名称是：过敏性休克案例一——错误的报告分析结论：患者只是出现了排尿性晕厥，并没有发生过敏性休克，所以这一病例不是药品不良反应处理：退回报告单位结果：报告单位自行撤销了该份报告案例二——内容不准确的报告过程描述不支持不良反应的诊断案例二——内容不准确的报告临床调查收集的护理记录案例二——内容不准确的报告临床调查证实：内容不准确的原因是医院药剂科监测员笔误案例二——内容不准确的报告处理：要求报告单位认真核对临床科室提交的报告，避免再次出现类似的笔误。结果：医院将该份报告修改完善后上报案例三——内容不准确的报告问题生化检验数据错误严重情形判断不准确处理：退回报告单位修改完善结果：报告单位修改完善后再报案例四——内容不准确的报告问题用药原因及原患疾病名称不准确国外有无类似不良反应描述错误处理：退回报告单位修改完善结果：报告单位修改完善后再报案例五——内容不准确的报告问题不良反应名称明显错误处理：退回报告单位重新明确不良反应诊断后上报结果：报告单位修改完善后上报案例六——内容准确、完整的报告报告及时患者一般信息填报完整不良反应诊断准确不良反应过程描述及处理情况简要、完整，救治措施及时有效关联性评价准确严重情形选择正确报告人及单位联系人信息填写完整监测数据目前总体质量情况数量上升的幅度明显高于质量有大量不准确、不完整的报告，甚至有不少假报告可供分析评价的完整、准确的报告少之又少某中成药肝功能损害大量无效的报告，无胜于有产生大量的伪信号，浪费有限的人力资源第二个W（WHY）为什么会发生这些药品不良反应？什么原因？分析原因药品的原因质量：假药、劣药内在质量：没有满足科学要求（合格的不安全药）说明书：没有危重不良反应的记载和相关注意事项不合理用药的原因超剂量、超适应症患者自行服用处方药患者自身的原因过敏体质正在服用草药或滋补品分析原因既是我们的工作重点，也是我们的工作难点第三个W（HOW）：怎么办？采取行动对于这些药品不良反应及与药品不良反应有关的问题我们应该怎么办？我们该如何及时、有效地控制药品风险，保障公众用药安全？采取行动监管部门、监测机构不断提高自身的监管、监测能力，加强监管、监测和分析评价。根据分析评价结果，发布警示信息，要求生产企业开展药品安全性、有效性研究，责令修改药品说明书、暂停生产、销售、使用、召回、撤市卫生部门、医疗机构规范医疗机构合理用药，指导医疗机构正确诊断、救治危重药品不良反应患者，督促医疗机构及时、准确地报告药品不良反应采取行动临床医务人员不断提高医疗业务能力，关注药品安全、科学合理用药，正确诊断、救治危重药品不良反应患者，及时、准确地报告药品不良反应药品生产企业加强药品安全性、有效性研究，提高药品标准使其满足科学要求，加强药品不良反应监测和报告，修改完善药品说明书监测机构分析原因、采取行动的途径详细的临床调查科学地分析评价提出符合科学要求的意见和建议临床调查调查的启动浙江省局的规定人工预警中发现的有意义的报告调查的方法辖区监测机构立即联系相关医疗机构，商定调查时间两人以上持行政执法证赴相关医疗机构，查阅临床医疗文书、询问相关医务人员并与其开展病例讨论，重点是不良反应的发生、发展和抢救情况，应与院方达成学术上的共识调查的内容以国家中心《药品不良反应/事件死亡病例调查工作指南》（监测与评价综[2012]3号）附件1规定的内容为主线，重点是患者发生不良反应前后的全部临床情况，包括：病程记录、体温记录、抢救记录、医嘱单、各种辅助检查报告及既往病史等《调查工作指南》附件1《药品不良反应/事件死亡病例调查内容》一是患者一般情况二是用药情况三是器械情况四是不良反应/事件情况五是医疗机构相关情况六是其他药品不良反应/事件死亡病例调查内容患者一般情况姓名、性别、年龄、体重、民族原患疾病情况既往疾病史既往药品不良反应史、家族药品不良反应史、吸烟史、饮酒史、妊娠期、过敏史（包括食物、花粉等各种过敏史），如果有上述各种疾病史或过敏史，应填写具体情况药品不良反应/事件死亡病例调查内容用药情况怀疑及并用药品通用名称、商品名称、生产企业、批号、有效期、用药起止时间、用法用量（给药途径、次剂量、日次数）等用药起止时间应尽可能精确到分钟如果静脉途径给药时，存在多种药品混合在同一输液器内情况，应加以说明多组药品使用同一输液器输入，应了解是否使用中间液体对输液器进行冲洗了解配液到使用时间间隔（配液后放置多长时间）药品不良反应/事件死亡病例调查内容器械情况器械名称、生产企业、注册证号、规格、生产批号、有效期等不良反应/事件情况以时间为主线，记录不良反应/事件发生时、动态过程中患者的症状体征、相关检查指标及采取的治疗措施如患者转院治疗，还应对转入医院、主治医生、护士及在转入医院期间的相关症状体征、相关检查指标和救治措施等情况进行调查药品不良反应/事件死亡病例调查内容医疗机构相关情况基本情况医疗机构名称、医院级别、床位数、医护人员执业情况。如患者转院治疗，也应调查相关经治医疗机构基本情况储存条件、配液环境药品的储存放置的湿度、温度、光照、消毒等怀疑药械购入、使用情况调查怀疑药械近3个月（必要时，可延长）的购入及使用情况，应包含生产企业、批号、有效期、进货量、使用量、剩余量类似不良反应/事件情况记录近1个月（必要时，可延长）内是否存在其他患者发生与死亡病例类似不良反应/事件，包括怀疑药品发生的类似不良反应/事件和其他药品发生的类似不良反应/事件。记录患者姓名、所在科室、严重程度、发生时间、不良反应/事件名称及转归情况等药品不良反应/事件死亡病例调查内容其他怀疑药品包装、说明书（原件），死亡病例原始病历（如转院包括转入医院病历）、静脉滴注药品配液记录及输液单、专家会会议纪要、尸检报告、药品检验报告、器械检验报告等资料复印件或照片药品不良反应/事件死亡病例调查内容分析评价分析评价的方法采用流行病学和统计学的分析方法分析评价的内容对调查资料的分析对既往监测数据的分析对国内外权威文献的分析分析评价的结论应符合科学的要求，能够监管提供强有力的技术支撑，能够为公众用药安全提供服务案例七——药品制剂处方不合理三份幼儿臀肌挛缩报告同一品种、同一厂家、不同批号、不同时间人工预警时的疑问臀肌挛缩是否真的发生？是萎缩还是挛缩？临床调查导致臀肌挛缩的昀可能的原因？分析评价处理采取行动地市机构提出意见建议国家局采取政府行动人工预警的重要性和不可替代性人工预警有着系统预警所不能替代的敏锐性和及时性，是我们及时发现药品安全问题重要手段案例七的3份同一厂家、同一品种、不同批号、不良反应发生时间前后相隔数月的报告，如果不是通过人工预警发现问题，不要说在全省几万份、全国几十万份报告中，就是在我市8000余份报告中，也会因为没有任何统计学意义，而不会被发现案例八——过敏样反应过敏样反应死亡病例报告报告的来源媒体报道疑问是否发生了过敏样反应？临床调查分析评价怀疑药品及其相关情况采取行动提出意见建议案例九——横纹肌溶解、严重酸中毒报告的不良反应：横纹肌溶解、严重酸中毒临床调查确定的直接死因：多脏器功能衰竭案例九——横纹肌溶解、严重酸中毒分析评价新药推广、药品说明书、医生都忽视了该药常见的严重不良反应酸中毒（横纹肌溶解）：酸中毒早期酸痛症状不明显，容易被忽视横纹肌溶解和严重酸中毒可导致患者多脏器功能衰竭死亡（全球首例）查阅了大量中英文资料，翻译并引用美国FDA权威资料替比夫定患者告知书监测机构的行动告知相关医疗机构，报告省中心、国家中心指导医生和患者及时、定期检测血液乳酸脱氢酶和磷酸肌酸激酶行动的效果生产企业修改了该药说明书，增加了相应的警示性提示本市未再发现该药不良反应导致的死亡病例国家中心发布了该药不良反应通报我市监测工作成效市中心的工作受到市卫生局的充分肯定和支持，受到医疗机构领导和医务人员的广泛认同和积极配合医疗机构和医务人员监测报告的主动性和自觉性明显提高，ADR报告数量、百万人口报告数、新的/严重的比例大幅上升基层医疗机构危重药品不良反应诊断救治能力有所提高过敏性休克死亡病例报告由20