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中国食品药品检定研究院药品中有害残留物限量制定原则及其影响因素李波中国食品药品检定研究院中国食品药品检定研究院有害残留物来源、种类及其限值制定的重要性中国食品药品检定研究院药品有害残留物的来源•在GMP生产条件下，化学药品污染或残留有害物质的概率很低。•中药制剂原材料大多来源于自然环境下生长的植物或矿物，存在有害残留或污染物质概率很高。•药品中有害残留物或污染物的种类：主要是农药残留、重金属和生物毒素等。中国食品药品检定研究院有害残留种类•农药残留，是农药使用后一个时期内没有被分解而残留于生物体、收获物、土壤、水体和大气中的微量农药原体、有毒代谢物、降解物和杂质的总称。•重金属，通常是指一类密度大于4.5kg/dm3的金属或合金物质，主要有铅(Pb)、汞(Hg)、镉(Cd)、铜(Cu)、银(Ag)、铋(Bi)、锑(Ti)、锡(Sn)等，有害元素是指砷(As)。•黄曲霉素（aflatoxin，AF）是由真菌黄曲霉Aspergillusflavus和寄生曲霉Aspergillusparasiticus生产的一类代谢产物，广泛存在于自然界中。中国食品药品检定研究院各国药典收载农药残留限值农残种类数中药品种数设立限值种类中国药典有机磷、有机氯、除虫菊酯甘草、黄芪、人参茎叶总皂苷、人参总皂苷有机氯（DDT、BHC、五氯硝基苯）英国药典70所有所有美国药典70所有所有中国食品药品检定研究院各国收载重金属的限值（mg/kg）PbHgCdAs中国药典≤5≤0.2≤0.3≤2美国药典≤10≤3≤0.3美国药典（膳食补充剂）≤0.02≤0.02≤0.006≤0.01德国药典≤5≤0.1≤0.2≤5WHO（草药）≤10≤0.3中国食品药品检定研究院各国药典收载黄曲霉素限值B1（μg/㎏）B1+B2+G1+G2中国药典510美国药典2.04.0英国药典2.04.0WHO&FAO7.5-10.515中国食品药品检定研究院近年食品药品安全事件•2011年5月24日，台湾地区发现某公司制售的食品添加剂中含有毒性化学成分邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）。•2012年4月15日，央视《每周质量报告》节目曝光工业明胶流入药用胶囊生产企业，导致重金属铬超标的胶囊混入药品生产企业。•2013年4月初央视再次报道湖南某地市金银花种植区采用硫磺熏蒸中药材，导致药材二氧化硫超标。中国食品药品检定研究院药品安全事件中的技术支撑•塑化剂限度:0.3ppm?9ppm?•铬限度:2ppm?10ppm?•二氧化硫：150ppm?400ppm?中国食品药品检定研究院限值制定的方法中国食品药品检定研究院农药残留理论限值确定方法美国药典方法：限值（mg/kg）=AM/100B•公式中A为可接受每日摄入量（Acceptabledailyintake,ADI,mg/kg），M为人类平均体体重（按60kg计），B为药物的每日剂量（kg）。•用上述公式计算出的限值，称为理论限值。中国食品药品检定研究院农药残留理论限值确定方法英国药典方法：•ADI×M•MDDHD×100•公式中ADI为可接受每日摄入量（mg/kg），M为人类平均体重（按60kg计），MDDHD为药物的每日剂量（kg）限值（mg/kg）=中国食品药品检定研究院农药残留理论限值确定方法ICH方法：•ICH对药品中残留溶剂控制限度计算公式：浓度（ppm）=1000×PDE/剂量（g/day）•允许日接触量（PermittedDailyExposure,PDE），单位为mg/day，由相关动物研究结果得到未观察到作用的剂量(no-observedeffectlevel，NOEL)，再除以适当的修正系数而得。•PDE计算公式：PDE=NOEL×体重调整/F1×F2×F3×F4×F5，其中F1~F5为修正系数，修正系数则根据种类差异，个体差异，药品毒性，研究时间长短，及可变系数有关。中国食品药品检定研究院重金属残留理论限值确定方法•美国国家卫生基金会方法：•膳食补充剂成品：限值=ADI×W×10%...................①•膳食补充剂原料：限值=ADI×W×EF/(M×100)...②•限值单位为mg/day，每日允许摄入量（ADI单位为mg/kgb.w/day，成人体重W（kg），按60kg计。10%代表膳食补充剂暴露量占日总暴露量的10%；提取因子（extractionfactor,EF），膳食补充剂平均日摄入量（Averagedailydoseofdietarysupplement，M）单位为kg/day；100为安全因子（safetyfactor）。中国食品药品检定研究院重金属残留理论限值确定方法•EMA方法：•欧盟人用医药产品委员会（CHMP）在《关于金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导原则》中建议：•对于口服，注射或吸入给药途径给予的药物，其金属催化剂或金属试剂残留限值可以采用和参照以下公式计算[6]：•浓度（ppm）=PDE（μg/day）/dose（g/day）中国食品药品检定研究院重金属残留理论限值确定方法•中国、WHO、欧盟药典中重金属限值单位均为mg/kg，即采用每千克中药材（饮片）中含有重金属的限量（mg）作为限值。•建议重金属理论限值公式为：限值=ADI×W×10%/M•ADI：每日允许摄入量（mg/kgb.w./day）；W：成人体重，按60kg计（kg）；10%：中药材（饮片）重金属暴露量占日总暴露量的10%；M是中药材（饮片）每日剂量，即平均日摄入量（kg/day）。中国食品药品检定研究院与风险评估有关的概念：•无可见有害作用剂量（NoObservedAdverseEffectLevel，NOAEL）：在规定的试验条件下，用现有技术手段或检测指标未观察到与受试样品有关的毒性作用的剂量水平。•未观察到作用的剂量(no-observedeffectlevel，NOEL)。•观察到最低作用剂量（lowestobservedeffectlevel,LOEL）或观察到最低有害作用剂量（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL）中国食品药品检定研究院安全范围（MarginofSafety）明显毒性----死亡剂量期望的治疗范围MOSNOEL或NOAEL作用（Effect）指与毒性相关的，可能给患者带来危险的作用。有效剂量剂量水平中国食品药品检定研究院与风险评估有关的概念：•对于同一化学物质，在使用不同种属动物、给药方法、给药周期和观察指标时，往往会得到不同的NOAEL或LOAEL。在表示这两个毒性参数时应注明具体试验条件。•NOAEL不是一成不变的，随着检测手段的进步和更为敏感的观察指标的发现，这个毒性参数也会得以更新。中国食品药品检定研究院与风险评估有关的概念：•可接受的日摄入量（acceptabledailyintake，ADI）：WHO、国家和其他组织所用术语•可耐受的日摄入量（tolerabledailyintake,TDI）：是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。•暂定每日最大可耐受的摄入量（provisionalmaximaltolerabledailyintake,PMTDI）•暂定每周可耐受的摄入量（provisionaltolerableweeklyintake,PTWI）•暂定每月可耐受的摄入量（provisionaltolerablemonthlyintake,PTMI）•参考剂量（ReferenceDose，RfD)是ADI对的另一种说法，EPA常用其来进行风险数据分析，意义基本等同于ADI。•风险评估中，ADI、PTMI等参考剂量通常来源于动物毒理学实验数据和流行病学研究结果等数据。中国食品药品检定研究院与风险评估有关的概念：•可接受或耐受摄入量一般由相关动物研究得到的NOAEL或LOAEL，除以适当的安全因子（Safetyfactor）而得。•一般毒性物质，在推导可接受或耐受摄入量时，安全因子可为10（动物到人类）×10（敏感人群）。•毒性强，具有致癌性、致畸性的物质，往往会增加可变系数至（1,000~10,000）。•没有建立NOAEL时，只有LOAEL时，根据毒性严重性，也会适当增加安全因子系数。中国食品药品检定研究院有关案例分析中国食品药品检定研究院农残限值计算案例分析（五氯硝基苯）五氯硝基苯（Pentachloronitrobenzene/Quintozene）毒理学研究数据：•没有五氯硝基苯对人类的慢性或长期的生殖、发育及致癌性的研究信息。•实验动物长期经口暴露研究，五氯硝基苯可导致肝损伤、肾脏发育不全、唇腭裂、胎鼠死亡率增加，甚至是肝癌等。•犬长期毒性NOAEL为0.75mg/kgb.w.，大鼠NOAEL则为1.25mg/kgb.w.中国食品药品检定研究院农残限值计算案例分析（五氯硝基苯）•美国EPA基于犬肝毒性试验数据，建立了五氯硝基苯的参考剂量(ReferenceDose,RfD)为0.003mg〃kg-1b.w.〃day-1。•将犬长毒试验数据（NOAEL=0.75mg〃kg-1b.w.）除以不确定系数300（其中种类差异10，种间差异10，由于其他的不确定风险，再加上一个不确定系数3），•得出RfD=0.003mg〃kg-1b.w.〃day-1（0.0025≈0.003）。中国食品药品检定研究院农残限值计算案例分析（五氯硝基苯）•参考《中国药典》2010版中药材最大服用剂量（甘草2-10g，黄芪9-30g）10-30g。•按照公式限值=AM/100B，计算五氯硝基苯的理论限值：•限值=0.003mg/kg×60kg/100×(0.01~0.03)kg=0.06~0.18mg/kg•《中国药典》2010版规定限值为0.1mg/kg，在理论限值范围内，但欧美药典规定的标准限值为1.0mg/kg，超出了理论限值。中国食品药品检定研究院重金属限值计算案例分析（镉）•镉（cadmium）理论限值计算：•2011年JECFA公布《食品添加剂和污染物评估报告》（第73届会议）将镉的暂定每月耐受摄入量（PTMI），设定为每月25μg/kgb.w.，计算出镉的暂定每日允许摄入量，将其视为ADI。•ADI=PTMI/30=25μg/kgb.w./30=0.00083mg/kgb.w.•依据《中国药典》2010版中规定的中药材的最大服用剂量（甘草2～10g，黄芪9～30g）10～30g计算中国食品药品检定研究院重金属限值计算案例分析（镉）•计算中药材中镉的理论限值：•限值=ADI×W×10%/M•限值=ADI×W×10%/M=0.00083mg/kgb.w.×60kg×10%/（0.01kg/day～0.03kg/day）=0.005mg/day/（0.01kg/day～0.03kg/day）=0.5～0.17mg/kg•《中国药典》2010版中药材镉的标准限值为0.3mg/kg，该限值在其理论限值范围内。中国食品药品检定研究院影响限值确定的因素和步骤中国食品药品检定研究院理论限值与标准限值的比较•中国和英美国家对中药材中46种农药残留的限量要求与理论计算值的比较•结果表明：•《中国药典》中三种农药，五氯硝基苯、BHC和DDT的限值均在理论限值范围内。•英美药典中46中农药残留限值，大于理论限值22种，小于理论限值18种，在理论限值范围内6种。其中小于理论限值的18种中，最小值为理论值的1/60~1/180，有8种超过理论限值的10~3.3倍，最大的超过理论限值的50倍。•52%的农药残留限值没有超过理论限值，48%的农药残留标准限值高于理论限值，但超出理论限值的范围并不大。中国食品药品检定研究院影响限值确定的因素•中药的加工方式。•环境背景污染水平。•残留物的毒性性质。•用药途径和适应证人群。•检验技术水平。中国食品药品检定研究院限值制定的步骤•第一步：查找动物长期毒性试验的NOAEL或NOEL。•第二步：通过NOAEL计算ADI、TDI、RfD值。或通过流行病学信息得到ADI。•第三