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骨髓增生异常综合征诊断与分型专家共识MDS定义：骨髓增生异常综合征(myelodyplasticsyndromes,MDS)是一组克隆性造血干细胞疾病，代表了一组异质性的髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，难治性血细胞减少、无效造血、造血功能衰竭，以及因遗传不稳定而导致的高风险向急性髓系白血病（AML）转化。诊断流程诊断标准MDS的MICM检查特征MDS鉴别诊断MDS分型表1诊断流程病史三系减少相应症状；化疗/放射线、化学毒物接触史；MDS/AML家族史及其他病史体检贫血、出血、感染体征，部分脾脏肿大外周血计数及涂片分类含网织红细胞计数血清铁蛋白、VitB12、FA水平Epo水平尽量在输血前查骨髓涂片形态、铁染色、有核红细胞PAS、髓系细胞POX检查骨髓活检组织病理及免疫病理（塑料及蜡块包埋）骨髓流式细胞术检查MDS免疫表型骨髓染色体分析染色体常规显带及FISH基因检测怀疑MDS/MPN者查JAK2突变、PDGFR基因重排排除反应性病态造血酒精中毒、HIV感染、巨幼贫、PNH、LGL（大颗粒淋巴细胞白血病），溶血，自身免疫疾病，甲状腺疾病，肿瘤，药物、化疗、生长因子等二诊断标准1.建议采用维也纳标准2.MDS诊断需要满足两个必要条件和一个确定标准3.当患者未达到确定标准，如：不典型的染色体核型异常，形态学病态造血＜10%，原始细胞比例4%等，而临床表现高度疑似MDS，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行MDS辅助诊断标准的检测（见表2），符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似MDS。若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症（IdiopathicCytopeniaofUndeterminedSignificance,ICUS），定期检查以明确诊断。表2MDS的最低诊断标准（维也纳标准）条件一、必要条件1持续（≥6月）一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb110g/L）；中性粒细胞（ANC1.5×109/L）；血小板（BPC100×109/L）2排除其他可以导致血细胞减少和病态造血的造血及非造血系统疾患二、MDS相关标准（确定标准）1病态造血：骨髓涂片红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少达10%；或者环状铁粒幼细胞有核红细胞15%2原始细胞：骨髓涂片中达5～19%3典型染色体异常（参考表6）三、辅助标准（用于符合必要标准，未达确定标准，临床呈典型MDS表现者）1流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群2单克隆细胞群存在明确的分子学标志：HUMARA分析，基因芯片谱型或点突变（如RAS突变）3骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落（±集簇）形成显著和持久减少三MDS的MICM检查特征MDS的形态学异常原始细胞标准：Ⅰ型原始细胞：为无嗜天青颗粒的原始细胞Ⅱ型原始细胞：为含有嗜天青颗粒但未出现核旁高尔基区的原始细胞早幼粒细胞：出现核旁高尔基区表3关于病态造血表现（2008，WHO）红系粒系巨核系细胞核核出芽核间桥核碎裂多核多分叶核巨幼样变胞质环状铁粒幼细胞空泡PAS染色阳性胞体小或异常增大核分叶减少（假Pelger-Huët；pelgeriod）不规则核分叶增多颗粒减少或无颗粒假Chediak-Higashi颗粒Auer小体小巨核细胞核分叶减少多核（正常巨核细胞为单核分叶）红系病态表现核出芽核间桥核碎裂多核多分叶核巨幼样变环状铁粒幼细胞空泡PAS染色阳性粒系病态表现核分叶减少不规则核分叶增多颗粒减少或无颗粒胞体小异常增大假Chediak-Higashi颗粒Auer小体巨核系病态表现小巨核细胞核分叶减少多核病理活检病理活检是骨髓涂片的必要补充（表4）。要求在髂后上棘取骨髓组织长度不得少于1.5cm。所有怀疑为MDS的患者均进行免疫组化（immunohistochemical,IHC）标志检测（表5）。表4骨髓活检的意义意义与AML鉴别[骨髓涂片被血液稀释时(CD34-IHC)]与低增生性AML鉴别(CD34-IHC)与再生障碍性贫血鉴别CD34+祖细胞多灶性集聚(CD34-IHC)CD34+祖细胞的异常分布/定位（ALIP）(CD34-IHC)巨核细胞的形态学和集聚异常(IHC:CD31、CD42，或CD62)明确骨髓纤维化(Gömöri氏银染)明确血管新生增加(CD34-IHC)明确第二（伴发）髓系肿瘤诊断低增生性MDS诊断MDS-U和系统性肥大细胞增多症伴MDS（SM-MDS）FISH进行细胞遗传学检测[常规染色体核型检查失败时]表6MDS病理活检推荐组化抗体标志细胞类型最低组合CD34*原始细胞、祖细胞、内皮细胞CD31、CD42、或CD61巨核细胞类胰蛋白酶*肥大细胞、嗜碱细胞、髓系祖细胞附加组合CD3T细胞CD15单核细胞、粒细胞CD20B细胞CD25T和B细胞亚群，不典型肥大细胞CD38浆细胞CD68、CD68R#单核细胞、巨噬细胞、髓系细胞溶菌酶#单核细胞、巨噬细胞CD117*祖细胞、肥大细胞2D7，BB1嗜碱细胞MDS染色体检查对所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测，需检测20～25个骨髓细胞的中期分裂相（表6）。对疑似MDS者，染色体核型正常或失败时（染色体分析成功且为正常核型的患者，做FISH价值有限），进行FISH检测，至少包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。某些异常，如-Y，+8或20q-，无显著病态造血时，暂不予以诊断MDS。造血细胞Y染色体缺失（-Y）也可能为老龄化伴随的一个表现。对怀疑MDS疾病进展者，在随访中应检测染色体核型，一般6～12月检查一次。MDS的基因图谱和点突变检测在MDS中，基于CD34+细胞或CD133+细胞的基因表达谱（geneexpressionprofiling,GEP）的检测，能发现特异的，有预后意义的，并与FAB、WHO或IPSS亚型存在一定相关性的基因标记。但是在高危MDS与继发性AML，低危MDS与正常人间，这些GEP异常存在重叠。对于怀疑有肥大细胞增多症或伴有血小板增多症者，检测KIT基因D816V突变或JAK2基因V617F突变有助于鉴别诊断。流式细胞技术在MDS中应用目前尚未发现MDS患者特异性的抗原标志或标志组合，但流式细胞术在反应性骨髓改变与克隆性髓系肿瘤患者的鉴别诊断中有意义流式细胞术检测的MDS表型异常CD34+髓系祖细胞在CD34+细胞群中绝对和相对增加表达CD11b和/或CD15表达CD13、CD33或HLA-DR缺失表达淋系抗原：CD5、CD7、CD19或CD56CD45表达下降CD34密度异常增高或下降CD38表达下降CD34+B系祖细胞（CD34+/CD10+）CD34+/CD10+细胞在CD34+细胞群中绝对和相对下降成熟髓系细胞（中性粒细胞）无颗粒中性粒细胞（中性粒细胞散射角降低）髓系抗原间表达关系模式异常成熟不同步表达CD34表达淋系抗原CD45表达下降单核细胞HLA-DR、CD11b、CD13、CD14、CD33抗原间表达关系模式异常CD13、CD14、CD16或CD33表达缺失表达CD34表达淋系抗原（不包括CD4）红系前体细胞CD45表达异常表达CD34CD71、CD117、CD235a异常表达MDS鉴别诊断营养性因素：中毒或其它原因可以引起病态造血的改变，包括维生素B12和叶酸缺乏，人体必需元素的缺乏以及接触重金属，尤其是砷剂和其他一些常用的药物、生物试剂等。难以鉴别时可给予叶酸、维生素B12试验性治疗2周先天性血液系统疾病，如先天性红细胞生成异常性贫血（CDA）可引起红系病态造血。微小病毒B19感染可以引起原始红细胞减少，并伴有巨大巨幼样的原始红细胞。免疫抑制剂麦考酚酸酯也可以导致原始红细胞减少。MDS鉴别诊断药物因素：1.复方新诺明可以导致中性粒细胞核分叶减少，易与MDS中的病态造血相混淆；2.服用多种药物的患者很难明确是哪种药物引起的中性粒细胞改变；3.化疗药物可以引起显著的髓系细胞病态造血；4.粒系集落刺激因子会导致中性粒细胞形态学的改变，如胞质颗粒显著增多，核分叶减少；外周血中可见原始细胞，但很少超过10%，骨髓中原始细胞比例一般正常，但是也可以升高。MDS鉴别诊断其他血液疾病1.再生障碍性贫血与MDS鉴别。RA的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而再生障碍性贫血一般无上述异常。2.阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）也可出现全血细胞减少和病态造血，但PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少，Flaer可发现粒细胞和单核细胞的GPI锚连蛋白缺失，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。3.自身抗体导致的全血细胞减少，也能见到病态造血，Coombs试验阳性和流式细胞仪能检测到造血细胞相关自身抗体，而且应用糖皮质激素、免疫抑制剂常于短期内出现较好的治疗反应。甲状腺疾病也可出现全血细胞减少和病态造血，但甲状腺功能检查异常。实体肿瘤也可出现全血细胞减少和病态造血，可行相关检查排除。MDS分型（FAB分型）FAB类型外周血骨髓RA原始细胞1%原始细胞5%RAS原始细胞1%原始细胞5%，环形铁幼粒细胞有核红细胞15%RAEB原始细胞5%原始细胞5%～20%RAEB-t原始细胞≥5%原始细胞20%而30%；或幼粒细胞出现Auer小体CMML原始细胞5%，单核细胞绝对值1×109/L原始细胞5%～20%MDS分型（2008WHO分型）分型外周血骨髓难治性血细胞减少伴单系病态造血（RCUD）难治性贫血（RA）难治性中性粒细胞减少(RN)难治性血小板减少（RT）1系或2系血细胞减少1原始细胞无或少见（1%）21系病态造血：病态造血的细胞占该系细胞10%或以上原始细胞5%环状铁粒幼细胞15%难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）贫血无原始细胞环状铁粒幼细胞≥15%仅红系病态造血原始细胞5%难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD）血细胞减少原始细胞无或少见（1%）2无Auer小体单核细胞1×109/L≥2系病态造血的细胞≥10%原始细胞5%无Auer小体±环状铁粒幼细胞≥15%难治性贫血伴原始细胞增多-1（RAEB-1）血细胞减少原始细胞5%2无Auer小体单核细胞1×109/L一系或多系病态造血原始细胞5-9%2无Auer小体难治性贫血伴原始细胞增多-2（RAEB-2）血细胞减少原始细胞5-19%有或无Auer小体3单核细胞1×109/L一系或多系病态造血原始细胞10-19%有或无Auer小体3MDS-未分类（MDS-U）血细胞减少原始细胞≤1%2原始细胞5%MDS伴单纯5q-贫血血小板正常或升高原始细胞无或少见（1%）分叶减少的巨核细胞正常或增多原始细胞5%细胞遗传学异常仅见5q-无Auer小体共识参与编写人员（按姓氏比划顺序）于力中国人民解放军总医院李建勇南京医科大学附属第一医院李晓上海交通大学附属第六人民医院刘霆四川大学华西医院阮长耿苏州大学附属第一医院许小平复旦大学附属华山医院杜欣广东省人民医院何广胜苏州大学附属第一医院邵宗鸿天津医科大学总医院沈志祥上海交通大学附属瑞金医院吴德沛苏州大学附属第一医院肖志坚中国医学科学院血液学研究所血液病医院邹萍华中科技大学医学院附属协和医院金洁浙江大学医学院附属第一医院黄晓军北京大学人民医院