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药品质量标准和分析方法江苏省食品药品检验所王玉2药品标准起着指导药品生产、保证药品质量的重要作用，科学设置药品标准项目对认定药品质量的优劣、真伪至关重要。近年来，我国药品标准有了大幅度提高，中国药典2010年版向国际先进药品标准迈进了一大步。但是，药品标准研究还有大量的工作要做，药品标准还需要不断的提高和完善。仅就药品质量标准中关键项目及其分析方法作简单介绍。3•化学药品质量控制重点•生化药品质量和分析方法•纳米药物的表征和质量检测•制剂质量控制重点41.药物杂质控制研究2.异构体分离分析研究•手性异构体杂质控制•互变异构体分析•稳定性研究•多晶型研究化学药多为化学合成药，少数为半合成的或微生物发酵的抗生素类，或为动植中提取的生化药品和天然药物单体化合物。化学合成药物几乎为结构单一、纯度高的化合物，相对来说，质量标准较为完善，存在的问题比较少，但以下项目仍然是质量控制的重点：一、化学药品质量控制重点51药物杂质控制研究控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的最重要内容之一。药品中的杂质是所有影响药物纯度的物质的统称，按其来源可分为原料杂质(合成起始物、中间体、副产物等)和降解杂质两类。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)制定的杂质控制指导原则及基本理念已经逐步被国际社会接受。中国药典从2005年版始在附录中设有“药物杂质研究指导原则”，中国药典2010年版可谓是国内近10年来药品杂质研究成果的集中展示。61药物杂质控制研究药品中杂质控制理念的变迁：纯度控制限度控制杂质谱控制早期对药物杂质的控制主要是通过对药品的纯度控制间接实现的。进入21世纪，随着人们对药品中的杂质特性，特别是生物学特性的深入了解，发现不同的杂质可能具有完全不同的生理活性，因此药品的杂质“限度控制”理念存在明显缺陷，药品中的诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱(impurityprofiles)。理想的控制理念应是针对药品中的每一个杂质，依据药理、毒理学试验结果和生理活性逐一制定其质控限度。7即有关物质，如何按照QbD(qualitybydesign)的指导思想，建立有效的分析方法并保证分析方法的耐用性则是有机杂质谱分析的关键目前的焦点是残留溶剂分析，主要参照ICH的“Q3C杂质：残留溶剂的指导原则”，按照常用的69种有机溶剂对人体和环境的危害程度分为4类进行限度规定，根据具体品种的生产工艺确定控制对象；推荐采用顶空毛细管气相色谱法进行分析检测无机杂质包括重金属、无机盐等，目前国内对化学药品中无机杂质的控制要求相对简单无机杂质挥发性杂质有机杂质杂质1药物杂质控制研究对于药物制剂，需要进行控制的杂质还包括其活性组分的降解产物或活性组分与赋形剂和(或)内包装/密封系统的反应产物。81药物杂质控制研究⑴合成中的中间体；⑵未反应的物质；⑶反应的副产物；⑷起始原料中的杂质；⑸催化剂中杂质；⑹降解产物；⑺异构体杂质；对映异构体和互变异构体；⑻残留溶剂；⑼无机杂质；⑽辅料中杂质；⑾多晶体杂质；⑿污染杂质；⒀与辅料相互作用产生的杂质。91药物杂质控制研究•控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的最重要内容之一。药品中的杂质是所有影响药物纯度的物质的统称，产生于生产、贮藏的任一过程，一般按其来源可分为原料杂质(合成起始物、中间体、副产物、试剂、催化剂等)和降解杂质两类。但是，药物中的杂质随不同来源（不同生产厂或不同工艺过程）而异。101药物杂质控制研究111药物杂质控制研究•杂质研究涉及杂质分析方法的建立与验证、杂质确认、杂质限度的确定及杂质控制等诸方面。•分析方法的选择与研究•杂质谱分析与杂质确认•杂质限度确定的基本思路121药物杂质控制研究—分析方法的选择与研究•⑴关注不同方法间的互补与验证•RPHPLC-VU法：一种理想的检测手段，普遍采用，但是，对于杂质检测来讲，得到的色谱图不一定能真实反映实际情况。①极性太强化合物可能被掩盖(与溶剂峰重叠)，极性太小化合物保留在柱上难以被洗脱。②无紫外吸收不能被检出，或在检测波长处吸收相差较大的多种化合物不能被同时有效检出。下图A是某注射液稳定性考察中286nm检测有关物质的色谱图，图B为同一样品改用230nm检测的色谱图。131药物杂质控制研究—分析方法的选择与研究141药物杂质控制研究—分析方法的选择与研究•⑵关注不同杂质色谱行为的差异•杂质常比较复杂，且多是未知物，极性、油/水分配等特性有时相差较大，等度洗脱法难以在较短时间完全洗脱所有杂质，梯度洗脱法可通过调节不同时间的流动相组成，在较短时间内有效分离极性相差悬殊的物质。合适的梯度洗脱法不仅可以优化各物质的保留时间，较短时间内全部洗脱各种杂质，还可以改善峰形，提高检测灵敏度。但是，梯度法操作复杂，可引起色谱基线漂移，影响结果精密度，因此，如果等度洗脱可以有效检出相关杂质，可作为首选，但梯度洗脱法在验证等度法是否可有效检出所有相关杂质时具有重要意义。151药物杂质控制研究—分析方法的选择与研究•⑶采用新的杂质检测手段•吸纳科学新成就，色谱法越来越专业化，联用技术已成为杂质研究最重要的方法，但是，在杂质结构鉴定中，各种光谱技术（UV、IR、MS、NMR和X-射线衍射法等）仍然是不可或缺的方法。各类数据库越来越丰富，联机智能化解析系统越来越普及。•杂质检测逐步呈现出全面检出（梯度洗脱，多检测手段互补、明确灵敏度要求）、有效分离（规定最难分离物质对色谱峰的分离度）、目标明确（特定杂质、非特定杂质）、准确定量（外标、校正因子、归一法相结合）的趋势。161药物杂质控制研究—杂质谱分析与杂质确认•以杂质谱为主线，以安全性为核心，将杂质研究与药品的化学、生产与控制各项研究、药理毒理及临床安全性研究等环节密切联系，综合分析研究。•欧洲医药评价署（EMEA）2007年正式颁布《遗传毒性杂质限度指导原则》（GuidelineontheLimitsofGenotoxicImpurities），以“可引起遗传毒性的结构”数据库为依据，对含有相同结构单元的杂质研究提出了明确要求。除主成分外、还应对杂质的遗传毒性予以重视。171药物杂质控制研究—杂质谱分析与杂质确认•杂质谱包括杂质种类(如色谱保留值等信息)、含量、来源及结构等信息。通过杂质谱分析掌握杂质概貌(包括来源和结构)；选择分析方法以确保有效检出和确认；跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估杂质的可接受水平；结合规模化生产时杂质谱的变化，评估杂质安全性风险，确立安全的杂质控制水平。•从制备工艺和产品结构分析入手，评估、预测产品中可能存在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂等大体的杂质概况。181药物杂质控制研究—杂质谱分析与杂质确认•结合杂质的不同特点对分析方法进行系统研究和验证，使建立的分析方法适合于相应检测的要求；通过对特定杂质与非特定杂质的确认、毒性(生物活性)杂质与一般杂质的确认和杂质谱分析等研究工作，为杂质控制及限度确定提供依据；在综合杂质的特性、可接受水平、大生产能达到的水平基础上制订安全合理的限度；根据杂质研究结果，通过原辅料的源头控制、制备工艺的过程控制、稳定性控制(贮藏条件、有效期确定)等措施使杂质控制在安全、合理范围。191药物杂质控制研究—限度确定的基本思路•杂质限度的确定需要综合药学、药理毒理及临床研究结果综合判定，除用含有一定量杂质的样品进行毒理试验外，也可以直接采用该杂质进行相应的毒理试验，为杂质限度的确定提供安全性方面的依据，这对于含可能具有遗传毒性结构单元的杂质是必须的，通过体外点突变和染色体畸变试验进行安全性考查，如果出现阳性结果，需消除其生成，否则，需在质量标准中严格控制。如果某已知杂质的毒性在相关的文献上已有详细记载，也可作为杂质限度确定的依据之一。201药物杂质控制研究—限度确定的基本思路•确定杂质限度的基本原则是AsLowAsReasonablePracticable(ALARP)，要素：•⑴杂质的活性或毒性，是评估杂质可接受水平的核心要素，限度确定的首要依据，不可背离其安全性要求。•⑵生产工艺、大生产中的正常波动和制备工艺耐用性反映出的产品质量批内一致性和批间重复性。•⑶分析方法，能达到的检测水平和可接受的误差和精密度。•⑷稳定性，产品储运过程中控制降解的方法和措施，以及在拟定贮藏条件下能够使产品保持其规定质量指标的有效期。211.1无机杂质控制研究来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括试剂、配位体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐，其他物质（如过滤介质、活性炭等）等。虽然采用ICP-MS分析化学药品中残留的各类阳离子，采用离子色谱分析药品中的阴离子的技术已相对成熟，但目前国内对化学药品中无机杂质的控制要求仍相对简单，仍将是一个重要的研究方向。221.1无机杂质控制研究值得关注的，USP近期制订对药品重金属或限量元素总体控制解决方案，在附录中增加三个新的通则：元素杂质-限度232、元素杂质-测定法233、膳食补充剂中的污染元素2232。原通则-重金属231约于100年前推出，现已过时，方法无选择性，操作困难，回收率低，灵敏度达不到某些成分毒性检测范围。新通则232目的是规定元素杂质含量的限度，元素杂质存在于美国药典的原料药和制剂、国家处方集的辅料、和《美国药典膳食补充剂纲要》的膳食补充剂和营养成分中。232中元素杂质的每日允许暴露量（PDE）与ICHQ3D最近的协议是一致的。新通则233中着重描述了测定元素杂质的两种常用方法，提出选择方法的原则。231.2挥发性杂质控制研究对挥发性杂质，目前的焦点是残留溶剂分析，主要参照ICH的“Q3C杂质：残留溶剂的指导原则”，按照常用的69种有机溶剂对人体和环境的危害程度分为4类进行限度规定，溶剂是在药物合成过程中使用的（或用于制备溶液或混悬液的）有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法。根据具体品种的生产工艺确定控制对象；推荐采用顶空毛细管气相色谱法进行分析检测。但是，顶空法不适用所有的溶剂。241.3有机杂质控制研究有机杂质包括：起始物、副产物、中间体和降解产物等，如何按照QbD(qualitybydesign)的指导思想，建立有效的分析方法并保证分析方法的耐用性则是有机杂质谱分析的关键。对于药物制剂，需要进行控制的杂质还包括其活性组分的降解产物或活性组分与赋形剂和(或)内包装/密封系统的反应产物。251.3有机杂质控制研究ICH要求：对合成、精制和储存中最可能产生的、实际存在的和潜在的杂质概述。对化学反应、原料引入的杂质及可能的降解进行合理、科学评估。对杂质检测的研究结果概述，包括研制期间和模拟上市的所有批次产品的试验结果，及储存期间可能产生的潜在杂质需强力破坏试验的结果。比较模拟上市的和研发中的原料杂质概况比较，并讨论不同之处。鉴定实际存在的、含量大于鉴定阈值的杂质（如以响应因子计算的）的结构特征。鉴定模拟上市原料中所有大于鉴定阈值的杂质，及在推荐的放置条件下的稳定性研究中发现的大于鉴定阈值的降解产物；当某个杂质无法鉴定时，应提供不成功的研究概述。通常，不必对含量小于鉴定阈值的杂质鉴定。但仍应鉴定含量不大于鉴定阈值但可能产生不寻常功效或毒性的潜在杂质。所有杂质均应按照ICH要求来界定。261.3有机杂质控制研究271.3有机杂质控制研究各种技术均可用于测定有机杂质的含量，但分析方法应经过论证，以证明适用性。如果研发中所采用的方法、与准备上市产品的方法不同，应予以说明。分析方法的定量限应不大于报告阈值。应提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的所有批次产品和拟上市产品的分析结果。应报告检测到大于报告阈值的任何杂质和总杂质，并附分析方法。若低于1.0%，结果应报告至小数点后两位（如0.06%，0.13%），若大于或等于1.0%，结果报告至小数点后1位（1.3%）。281.3有机杂质控制研究原料药标准中应包括以下杂质检查项：无机杂质残留溶剂有机杂质·每种特定的已鉴定杂质；·每种特定的未鉴定杂质；·任何不大于鉴定阈值认可标准的非特定杂质；·杂质总量291.3有机杂质控制研究制剂