XXXX32抗MRS感染的药物分析及治疗---12年省医药剂科

主要内容•一、MRS的发现史及现状•二、MRSA的耐药机理•三、常用的抗MRS药物分析•四、MRS感染的治疗选择•五、小结主要内容•一、MRS的发现史及现状•二、MRSA的耐药机理•三、常用的抗MRS药物分析•四、MRS感染的治疗选择•五、小结青霉素耐药与甲氧西林耐药50年代后期耐青霉素的金葡菌的发生率逐渐升高59年对青霉酶稳定的半合成青霉素问世甲氧西林,苯唑西林60年甲氧西林成为所有耐青霉素的金葡菌的克星61年英国Jevons首次发现了MRSA各国报道逐渐增多,相继发现了MRSE,MRSCN耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)MethicillinResistantStaphylococcusAureus70-80年代MRSA在世界各地迅速增加成为重要的院内感染菌5000万人被感染,死亡人数多达50万MRSA如对甲氧西林/苯唑西林耐药,则对青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类和含酶抑制剂的复方制剂均应报告耐药,不考虑其体外药敏结果美国实验室标准委员会(NCCLS)药敏指南院内感染面临的耐药G+菌MRSA-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRCNS-耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)VRE-耐万古霉素肠球菌MDR-多重耐药菌(MultidrugResistance)MRSAMRS-全球面对的公共卫生问题2001美国NNIS报道ICU内1MRSA:50.5%MRCNS:75.5%2010中国CHINET2MRSA:51.7%MRCNS:74.8%MRSA、MRCNS分离率NNIS：美国全国医院感染监测系统CHINET：中国细菌耐药监测网1.NNISSystemReport.Nationalnonsocomialinfectionssurveillancesystemreport,DataSummaryfromJan.1992-June2001.AmJInfectControl2000,29:404-421.2.朱德妹,汪复,胡付品等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志2011,11（5):321-329.MRSA肆虐中国大陆：CHINET2010汪复等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志201110(5):325-334.协和医院43.4%北京医院77.6%新疆医科大学附属第一医院59.3%广医一附院65.3%武汉同济医院62.5%重医一附院62.4%甘肃省人民医院59.9%浙大一附院49.3%昆明一附院57.9%华山医院64.8%瑞金医院61.9%MRSA各大医院检出率主要内容•一、MRS的发现史及现状•二、MRSA的耐药机理•三、常用的抗MRS药物分析•四、MRS感染的治疗选择•五、小结G+菌的耐药机制抗生素的作用靶位青霉素结合蛋白(PBP1,2,3,3’,4…)与β-内酰胺类的活动位点共价结合阻断细菌细胞壁合成MRS菌株含有特殊的PBP2具有PBPs的功能,而与-内酰胺类亲和力低在其他PBPs失活的情况下,PBP2发挥作用,细菌仍能合成完整的细胞壁MRSA是由mecA基因介导产生葡萄球菌染色体盒(SCCmec)Methicillinresistant-DeterminantmecA基因存在于SCCmec侧面DNA的特有片断上通过编码PBP2赋予甲氧西林耐药性SCCmec组分为5种不同的类型亚洲SCCmecIII型和II型占优势,分别为MRSA分离菌株的60.2%和33.6%PVL毒素基因能为金黄色葡萄球菌株提供SCCmec插入所必需的适应性结构主要内容•一、MRS的发现史及现状•二、MRSA的耐药机理•三、常用的抗MRS药物分析•四、MRS感染的治疗选择•五、小结抗G+菌药物的研究与开发趋势•总体处于低谷；•方向:抗耐药菌为主、抗阳性菌为主；–甘酰胺环素：抗MRSA、ESBL(+)菌(tigecyclin)–头孢菌素：抗MRSA(ceftobiprole)–碳青霉烯类：抗MRSA(cs-023)–糖肽类：dalbevancin,oritavancin,telavancin–恶唑烷酮类：利奈唑胺–酯肽类：datomycin–链阳霉素：synercid–酮内酯类：telithromycin,cethromycin–喹诺酮类：sitafloxacin、DX-619,garenoxiacin–PMF抑制剂：化合物•我国研发可供应用的新药：Non美国FDA近24年来批准的新抗菌药物万古霉素替考拉宁分子量：1486分子量：1891糖肽类药物的对比17稳可信与替考拉宁稳可信替考拉宁首次上市时间1958年1988年所属抗生素类别糖肽类抗生素抗菌谱革兰氏阳性菌（包括耐药革兰氏阳性菌）产品注册获得美国FDA批准未获美国FDA批准糖肽类抗菌机制以D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）为末端的细菌细胞壁小肽为糖肽类抗生素的特异性作用靶，糖肽类抗生素通过抑制细菌细胞壁生物合成中的2步酶促反应或其中之一，即转糖基作用和转肽作用，阻遏细胞壁的合成，最终导致细菌细胞死亡。糖肽类抗生素七肽骨架的立体结构形成了一个羰基化的“受体袋”，主要由疏水性结构组成，与作用靶的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端相匹配。在某些情况下，糖肽类抗生素的活性与抗生素和靶分子肽聚糖前体的亲和力直接相关，但也与糖肽类抗生素-肽聚糖二聚体的稳定性有关。有些糖肽类抗生素（如万古霉素）还可改变细菌细胞膜的渗透性，并选择性地抑制细菌RNA的合成，具有三重抗菌机制，不易产生耐药。19稳可信与替考拉宁主要药代动力学参数稳可信替考拉宁血清蛋白结合率34%-55%90%-95%血清半衰期4–6小时70–100小时万古霉素(稳可信®)发展史•1956年礼来公司首先发现–印度尼西那婆罗洲丛林土壤标本中发现一种经发酵可产生万古霉素的放线菌(东方链霉菌)–万古霉素取自英文“vanquish”，意思是“征服、战胜”•1958年FDA于批准万古霉素临床使用•1960-1970年万古霉素并未受到重视–由于抗葡萄球菌的青霉素类的上市•1970年代万古霉素成了临床中不可缺少的武器–由于甲氧西林耐药的葡萄球菌在全球流行•1980年代万古霉素在全球的应用快速发展•1990年代至今万古霉素一直是临床治疗MRS感染的一线用药MoelleringRC.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S3-4.LevineDP.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12.万古霉素从1958年上市至今，全球仅有9株耐万古的VRSA万古霉素的作用机制万古霉素：抑制细胞壁的合成1万古霉素：影响细胞膜的通透性1万古霉素：抑制细菌浆内RNA合成15050503030核糖体(mRNA)[细菌细胞]30替考拉宁的作用机制：抑制细菌细胞壁合成万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程吸收(生物利用度)[A]•腹腔注射：38%•口服：几乎不吸收代谢[M]•体内基本不代谢分布[D]•蛋白结合率：30%-55%•各体液分布广泛(除脑脊液外)•表观分布容积：0.2-1.25L/kg•脑膜无炎症：0-4mg/L•脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L消除[E]•肾清除率为1.09~1.37mL/(kg•min)•90%以原型经肾清除，微量经胆汁消除•普通血透与腹透均不能清除消除半衰期(h)正常肾功能儿童早产儿肾衰4-65-114.3-21.6延长万古霉素药动学类型浓度(µg/mL)血药浓度变化1g滴注1h，多次给药平均63结束后2h23结束后11h80.5g滴注30min，多次给药平均49结束后2h19结束后11h6葡萄球菌：万古霉素MIC替考拉宁MIC敏感菌株0.5-2ug/ml≤8ug/ml耐药菌株≥16ug/ml≥32ug/ml低敏菌株4-8ug/ml万古霉素MIC替考拉宁MIC敏感菌株≤4ug/ml≤8ug/ml耐药菌株≥32ug/ml≥32ug/ml万古霉素与同为糖肽类替考拉宁相比:万古霉素对葡萄球菌和肠球菌的MIC值比较中，万古霉素仍然有明显的优势肠球菌：万古霉素与替考拉宁比较CharactersVancomycinTeicoplaninInvitroactivityCNS活性梢强链球菌活性梢强ResistanceVanA、VanBVanAPK静脉给药、半衰期短、蛋白结合率中等、AUC/MIC静脉、肌肉给药、半衰期长、蛋白结合率高安全性与氨基糖甘类联合使用时，发生肾功能损害率稍高血小板减少稍多研究与应用经验多有限万古霉素的安全性不良反应发生情况肾功能损害•发生率约1%~5%，与其他常用抗菌药物没有差别•常规用药剂量(15~20mg•kg-1)导致肾功能损害少见耳毒性•近年来的报道越来越少，随纯度提高已非常罕见•单药治疗患者不推荐监测耳毒性红人综合症•与药物纯度和输液速度有关•由于药物纯度提高，如果1g药物输液速度不短于60min，•一般不会发生这种反应其他•胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、•血小板减少、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增加等•发生率都很低万古霉素的肾脏安全性•万古霉素肾毒性的定义——摘自《美国感染病学会、美国药师学会、感染病药师学会共同推荐的万古霉素专家共识》经过几天的万古霉素治疗后，如果有多次(至少2个或3个连续性)血肌酐浓度升高(增加0.5mg/dL，或者从基线增幅50%，以较高者为准)，在没有别的原因可以解释时，患者应被视为万古霉素导致的肾毒性证据水平：II，推荐分级：B1.刘小丽.美国感染病学会、美国药师学会、感染病药师学共同推荐的万古霉素治疗指南.中国感染控制杂志2009;8(5):373-374.2.RybakM,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.AmJHealth-SystPharm2009;66:82-98.随着万古霉素的纯度提高，肾毒性发生率大大减少01020304019551975198519952005年份总量(kg×1000)肾毒性发生率(%)发表的论文数量(×10)1.RybakM,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.AmJHealth-SystPharm2009;66:82-98.2.林东昉等.利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验.中国感染与化疗杂志2009;9(1):10-17.3.StevensDL,etal.LinezolidversusVancomycinfortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusInfections.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:1481-90.4.AbadF,etal.Comparativepharmacoeconomicstudyofvancomycinandteicoplanininintensivecarepatients.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.InternationalJournalofAnti