乳腺癌新辅助化疗共识与进展

乳腺癌新辅助化疗共识与进展•新辅助化疗的意义•pCR作为预后替代的研究终点•新辅助化疗优选人群及优化方案•新辅助化疗的发展提纲可手术的乳腺癌患者(N=1523)•T1-3,N0-1,排除炎性乳腺癌•HER2状态不确定1:1随机化分组手术分层•年龄•临床肿瘤大小•临床淋巴结状态多柔比星(60mg/m2)环磷酰胺(600mg/m2)q3w，4周期手术多柔比星(60mg/m2)环磷酰胺(600mg/m2)q3w，4周期多柔比星(60mg/m2)环磷酰胺(600mg/m2)q3w4周期多西他赛100mg/m2q3w4周期手术可手术的原发性乳腺癌HER2状态未确定(N=2404)1:1:1随机化分组多柔比星(60mg/m2)环磷酰胺(600mg/m2)q3w4周期多柔比星(60mg/m2)环磷酰胺(600mg/m2)q3w4周期手术手术多西他赛100mg/m2q3w4周期NSABPB-18NSABPB-27WolmarkN,etal.JNatlCancerInstMonogr2001;31:95-102.BearH,etal.JClinOncol2006;24:2019-2027.;RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778-785.RRR早期新辅助化疗的研究:新辅助vs辅助NSABPB-18/B-27：术前与术后化疗远期生存相似B-1816年随访术前或术后AC方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似B-278年随访术前或术后AC-T方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似新辅助vs辅助研究新辅助疗法局部复发率辅助疗法局部复发率权重风险比乳腺癌保乳手术Lithuania2%6%2.980.33ECTO2.1%3.4%9.740.63EORTC17.2%18.2%17.080.95NSABP10.7%7.6%35.781.41合计8.6%7.0%65.501.13异质性检验P=0.26,I2=24.5%合并效应量检验Z=0.74,P=0.46乳房切除术ECTO1.3%2.1%5.020.63Japan10%12%2.650.83EORTC9.7%8.9%20.421.08Bordeaux16.3%8.8%6.321.85合计7.4%5.0%34.411.14异质性检验P=0.55,I2=0%合并效应量检验Z=0.58,P=0.56总计8.2%5.9%1001.13异质性检验P=0.53,I2=0%合并效应量检验Z=0.94,P=0.350.10.20.512510J.S.D.Mieogetal.,BritishJournalofSurgery2007;94:1189–200.有利于新辅助治疗有利于辅助治疗相对风险（固定效应模型）局部复发无差异新辅助vs辅助pCR患者预后显著优于non-pCR患者B-18RastogiP,etal.JClinOncol.2008Feb10;26(5):778-85.B-27B18/B-27：pCR与OS相关新辅助治疗的发展一、NSABPB18/B27模式：选择需要辅助化疗的人群予以统一的新辅助化疗二、当前模式：基于分子亚型给予不同新辅助治疗三、今后模式：基于疗效预测marker和分子亚型高选有效人群给予个体化新辅助治疗充分提高保乳保腋窝率避免无效患者丧失手术机会探索精准治疗策略716010203040506018303150.Grade1‐2CortazarNEOADJUVANTBREASTCANCERWORKSHOPCTNeoBC8Grade3NoTrasYesTrasHER2+HR+NoTrasYesTrasHER2+HR-34HR+TRIPLENEG不同分子分型乳腺癌的PCR率CTNeoBC：汇集分析结果●12项新辅助随机对照研究●明确定义了pCR●收集了所有需要的数据●收集了长期EFS与OS数据●共纳入12993例患者研究患者数GBG/AGO:76377NSABP:23171EORTC/BIG:11856ITA:21589总计12993研究目的●明确与长期预后联系最密切的的pCR定义●明确pCR与EFS，OS之间的关系●确定pCR与长期预后联系最紧密乳腺癌亚型●评估不同治疗组提高pCR率能否预示EFS和OS提升CortazarP,etal.Lancet,2014,(13):62422-8.pCR=ypT0/isypN0HR=0.48,P*0.001CortazarNEOADJUVANTBREASTCANCERWORKSHOPCTNeoBC10HR=0.36,P*0.001*Nominalp-value荟萃分析结果同样显示获得pCR的患者预后更好IndividualpatientswhoattainapCRhaveamorefavorablelong-termoutcomepCR：研究终点JClinOncol.2014;32:3883-91.Lancet2014:384(9938):164-172pCR：预后替代研究终点这项共计纳入29项研究14641名患者的mata回归分析并不支持pCR可作为预测DFS和OS的替代终点这项共计纳入12项研究11955名患者的联合分析并不支持pCR可作为预测EFS和OS的替代终点JCOLANCET5-yrEFSrateΔ=2%pCRNon-pCRHR=0.98(95%CI:0.84,1.15)pCR与预后的关系AlthoughpatientswithpCRhavebetterEFSirrespectiveoftreatment.ThereisnodifferenceonEFSbetweenthetworandomizedtreatmentarms.PatientlevelTriallevelExpCtrlpCR21%10%NopCR79%90%pCR与预后的关系pCR患者，预后好5年DFS95%未pCR患者，预后差5年DFS70%假设A方案：20%pCR+80%未pCRB方案：40%pCR+60%未pCR20%80%40%60%整体5年DFS[100-（20*5%+80*30%）]/100=75%[100-（40*5%+60*30%）]/100=80%取决于：•提高pCR的比例•该患者群pCR与非pCR预后差异残余肿瘤负荷与预后明显相关Symmans,W.F.etal.JClinOncol;25:4414-44222007使不可手术者可手术使不可保乳术患者可保乳SmithI,etal.BMJ.2006Jan28;332(7535):223-4了解药物敏感性加速新药研究？？？新辅助化疗的意义临床价值科研价值新辅助治疗优选人群vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2012;30:1796-1804.获得pCR的HER2阳性(非Luminal型)和TNBC患者可显示非常优异的生存预后新辅助治疗优选人群CortazarP,etal.Lancet.2014;384:164–72在TNBC亚组和使用曲妥珠单抗的HER2阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，pCR与长期预后关系最为密切HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略对于HER2-阳性肿瘤，何为首选方案?尚无答案!•Taxane+trastuzumabonly7.7%•Taxane,trastuzumabandpertuzumab23.1%•Platin,taxane,trastuzumab±pertuzumab12.8%•Non-taxaneregimencontainingplatin,trastuzumab±pertuzumab0•Anthracycline-taxaneandanti-HER256.4%2015年StGallen投票HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略GianniL,etal.Lancet.2010Jan30;375(9712):377-84.LancetOncol.2014May;15(6):640-7.NOAH研究化疗+Herceptin化疗如何进一步提高疗效呢？增加化疗药物的配伍？增加靶向药物的配伍？UntchM,etal.JClinOncol.2010Apr20;28(12):2024-31GeparQuattro:化疗方案加卡培他滨All445例EC-T+H146例EC-TX+H144例EC-T-X+H136例pCR:ypT0ypN0/+含紫杉类和蒽环类的方案再加卡培他滨并未改善HER2+BC的pCRHER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略GBG66:化疗方案再加卡铂手术373例HER2+II-III期RP=0.581P=0.585vonMinckwitzG,etal.LancetOncol.2014Jun;15(7):747-56HER2+人群新辅助两药化疗再加卡铂，未改善pCR卡铂组：血液学毒性和非血液学毒性比例更高HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗+拉帕替尼）提高pCR共1155例患者，483例(41.8%)HR-，672例(58.2%)HR+拉帕替尼联合曲妥珠单抗双阻断对比曲妥珠单抗单药，pCR率显著提高了13%，HR-患者提高18%ClavarezzaM,etal.ClinCancerRes.2016May2.pii:clincanres.1881.2015.HR+HR-GianniL,etal.LancetOncol.2012Jan;13(1):25-32.LancetOncol.2016May11.双靶提高了16.8%的bpCRHR-亚组人群获益更高NeoSphere研究：联合帕妥珠单抗HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）提高pCRADAPTAdjuvantDynamicmarker-AdjustedPersonalizedTherapytrialpCR1Herc+ET:疗效不佳2TDM-1单药疗效较好3增加ET不增加pCR率375例；50％T1；70％N0T-DM1vsT-DM1+ETvsHerc+ETHER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略三阳性患者：抗HER2+化疗vs抗HER2+化疗+内分泌治疗vs抗HER2+内分泌治疗HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略三阳性患者：抗HER2+化疗vs抗HER2+化疗+内分泌治疗HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略三阳性患者：抗HER2+化疗仍是治疗标准TNBC新辅助化疗策略2015年StGallen投票对于II期TNBC患者，如果给予新辅助化疗，首选方案是？•High-dosealkylatingagent17.2/79.3/3.4•Platin25/75/0•Anthracycline–taxane94.7/2.6/2.6•Nab-paclitaxel-EC22.9/71.4/5.7•Anthracycline-regimenwithalkylatingagents(e.g.classicalCMF)25.7/65.7/8.6铂类和Nab-紫杉醇有待更多的研究数据优化的治疗策略•基于新辅助治疗中的疗效•基于新辅助治疗后的疗效新辅助化疗的发展未达pCRpCR新辅助未达到PCR的患者，是否需要后续强化治疗？是：未达到PCR患者复发转移风险更高，预后更差，因此需要进一步强化治疗否：肿瘤对化疗相对耐药，进一步的强化化疗获益不大新辅助达到PCR的患者，是否应接受进一步的化疗？•是：肿瘤对化疗很敏感•否：化疗效果已经足够好足疗程新辅助化疗后，改其他化疗药物？是否已足疗程新辅助化疗？Corebiopsy:uni/bilateralcT2-4a-dcN0-3size2cm*NCCR/PRSonographyNXTACx6TACx8TACx6RR*lowriskpatientswereexcluded(T2+ER/PRpos.+cNO+G1/2+35yrs)GeparTrioTrialDesignN=2072传统治疗组疗效指导治疗组vonMinc