PPI--氯吡格雷

冤家对头—东窗事发为了降低抗血小板治疗患者的消化道出血风险，加用质子泵抑制剂（PPI）似乎已成为临床常规，但今年初《加拿大医学会杂志》[CMAJ2009，180(7):713]和《美国医学会杂志》[JAMA2009，301(9):937]发表的两项大规模回顾性研究对这一用法提出了质疑。两项研究均显示，氯吡格雷与PPI联用增加心血管事件发生风险。此后美国FDA也发出警告，提醒医生警惕以上两药联用的风险。矛盾焦点抗血小板治疗相关消化道出血现状如何？近期发表的两项研究对临床影响如何？如何评价？所有PPI会影响氯吡格雷的效果嘛？如何预防抗血小板药物引起的消化道出血？患者发生消化道出血时，如何处理？PPI—药理作用众矢之的——CYP2C19PPI与氯吡格雷的药代学影响氯吡格雷通过细胞色素P450（CYP）同工酶CYP3A4和2C19等的代谢，氧化水解形成具有药理活性的硫醇衍生物，该活性代谢产物不可逆地与血小板二磷酸腺苷受体P2Y12结合，最终抑制纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa活化，从而抑制血小板聚集。PPI也主要通过CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝脏代谢。PPI与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用，其程度取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小，高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化。PPI与氯吡格雷的药代学影响Ki值越小表示对该同工酶抑制效力越强PPI与氯吡格雷的药代学影响对CYP2C19的抑制强度：兰索拉唑奥美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑5种PPI的药代动力学和药物间相互作用比较（DrugSafety2006,29:769-784）冠心病患者使用PPI的证据消化道出血率高全球急性冠脉综合征注册研究（GRACE）显示：ACS患者合并大出血的发生率为2.3%~4.8%，最常见的出血部位为消化道，占所有出血部位的31.5%。也有回顾性研究表明，ACS患者合并严重胃肠道出血的发生率为3%。消化道出血死亡率高ACS合并胃肠道出血的患者预后差，死亡率高达36.3%，与未合并胃肠道出血的ACS患者相比具有显著差异。出血的高危因素既往有上消化道出血病史、活动性消化性溃疡、既往有消化性溃疡史（特别是具有溃疡并发症者）、已知的胃息肉和恶性肿瘤等。PPI相关指南与共识2007年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）发表指南指出，既往有消化道出血病史者，在单独或联用阿司匹林和氯吡格雷时，可加用质子泵抑制剂（PPI）以降低再出血风险；AspirinplusPPIsaferthanclopidogrelifthereishistoryofGIbleeding.NEnglJMed.2005Jan20;352(3):238-44.2008年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国胃肠病学会（ACG）/AHA联合公布的专家共识对氯吡格雷替代阿司匹林提出质疑，建议有消化道溃疡复发风险者采用阿司匹林联合PPI治疗，另外，急性心梗后服用阿司匹林的患者同时加用质子泵抑制剂（PPI）。双抗治疗支持PPI使用证据双抗治疗支持PPI使用证据双抗治疗不支持PPI使用证据双抗治疗不支持PPI使用证据思考PPI真的死刑？PPI究竟怎么用？不能使用PPI，心内科医生还能做什么？心血管、消化科、临床药学三方讨论百家争鸣之消化界为了预防长期服用NSAIDs引起的胃肠道不良反应，首选PPI是消化界共识；权衡抗血小板治疗降低“心血管缺血风险”和增加“消化道出血风险”的利弊以及应用PPI有利止血和其减弱氯吡格雷作用之利弊应侧重考虑心血管缺血风险；PPI预防性用药需有针对性：消化性溃疡病史无出血但有幽门螺杆菌感染；近年有消化道溃疡出血病史；需双重抗血小板制剂。超过下列一项因素者：年龄≥60岁、应用皮质激素超过6日或更长时间、脓毒症患者，也应考虑应用PPI。一般疗程不超过8周；百家争鸣之消化界各种PPI药物对CYP2C19的反应不同，奥美拉唑对氯吡格雷的减效作用并不能代表所有PPI；需要大规模临床试验进一步探讨不同PPI对氯吡格雷药动学和药效学的影响。另外，PPI与氯吡格雷之间的相互作用是否的确产生不良转归尚须进一步评价，药理学上明显的药物间相互作用，不一定就会在临床上产生影响；PCI术后患者接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗的同时，为预防其胃肠道不良反应，选用PPI中的雷贝拉唑较为合适。如果选用H2受体拮抗剂，则须剂量加倍；百家争鸣之药学界PPI与氯吡格雷的相互作用主要通过CYP2C19同工酶；各种PPI与氯吡格雷的相互作用程度有别；基因多态性影响氯吡格雷代谢：白人约30%，黑人约40%，东亚人约55%；对于接受氯吡格雷治疗且同时需要抑酸干预的患者，使用PPI治疗时，应尽可能选择对CYP2C19抑制效力小的泮托拉唑，从而最大程度地减少药物不良反应和心血管不良事件的发生；氯吡格雷与PPI的多代谢途径，不能简单禁止氯吡格雷与PPI联用；药理理论研究不能完全代替临床试验，还是需要大规模临床试验结果。百家争鸣之心血管目前大部分ACS患者会接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗；德里（Derry）等的研究表明，长期使用阿司匹林致消化道出血的发生率为2.47%，较对照组明显增高，且与阿司匹林的剂量呈正相关。服用氯吡格雷75mg患者的胃肠道出血住院率为0.7%。当每日75~325mg的阿司匹林与氯吡格雷合用时，与单独使用上述剂量的阿司匹林相比，大出血风险明显增加（P0.001）；氯吡格雷与阿司匹林出血风险相当双抗患者有出血高危因素的，常规使用PPI预防出血；百家争鸣之心血管2009年4月发表于《血栓与止血学》杂志上的一项研究表明，仅奥美拉唑会减弱氯吡格雷的抗血小板作用，而泮托拉唑和埃索美拉唑不会增加再发心梗风险，相对安全有效另一项研究也证实，泮托拉唑不会升高急性心梗患者的再梗死率。因此，基于当前证据，不推荐ACS患者联用氯吡格雷与奥美拉唑；氯吡格雷与阿司匹林的消化道损害机制不同如果氯吡格雷不能与PPI联用，心血管医生将无所适从H2受体阻滞剂能否取代PPI安全有效地防治抗血小板药物相关消化道出血还有待证实；氯吡格雷与PPI相互作用并无定论发表于JAMA的研究有一定局限性：回顾性研究；未考虑CYP多态性；该研究未进行分层分析，如所纳入人群的生活方式（吸烟、饮酒等）资料不详。最新资料AnnPharmacother.2009May26.[Epubaheadofprint]LinksDrug-DrugInteractionBetweenClopidogrelandtheProtonPumpInhibitors(July/August)(CE).NorgardNB,MathewsKD,WallGC.SchoolofPharmacyandPharmaceuticalSciences,UniversityatBuffalo,Buffalo,NY.OBJECTIVE:Toevaluatetheinteractionbetweenclopidogrelandprotonpumpinhibitors(PPIs).DATASOURCES:LiteratureretrievalwasaccessedthroughPubMed(1980-January2009),abstractsfrom2008AmericanHeartAssociationand2009SocietyofCardiovascularAngiographyandInterventionsScientificSessions,andmediapressreleasesusingthetermsclopidogrel,protonpumpinhibitors,cytochrome2C19,geneticcytochromeP450polymorphisms,anddruginteraction.Inaddition,referencecitationsfrompublicationsidentifiedinthesearchwerereviewed.STUDYSELECTIONANDDATAEXTRACTION:Relevantoriginalresearcharticlesandreviewarticleswereevaluated.ArticleswereselectediftheywerepublishedinEnglishandfocusedonanyofthekeywordsorappearedtohavesubstantialcontentaddressingthedruginteraction.DATASYNTHESIS:RecentattentionhasbeenplacedonapotentialinteractionobservedbetweenclopidogrelandthewidelyusedPPIs.Preliminaryevidencesuggeststhatomeprazoleinteractswithclopidogrel,reducingclopidogrel'santiplateleteffectsasmeasuredbyvariouslaboratorytests.MostdataindicatethattheinteractioninvolvesthecompetitiveinhibitionoftheCYP2C19isoenzyme.Theinteractionappearstobeclinicallysignificant,asseveralretrospectiveanalyseshaveshownanincreaseinadversecardiovascularoutcomeswhenPPIsandclopidogrelareusedconcomitantly.However,thismaynotbeaclasseffect.CONCLUSIONS:AvailabledatasuggestthatomeprazoleisthePPImostlikelytohaveasignificantinteractionwithclopidogrel.FurtherstudiesareneededtodeterminethataninteractionbetweentheotherPPIsandclopidogreldoesnotexist.InsituationsinwhichbothclopidogrelandaPPIareindicated,pantoprazoleshouldbeusedsinceitisthePPIleastlikelytointeractwithclopidogrel.最新资料最新资料ThrombHaemost.2009Apr;101(4):714-9.Impactofprotonpumpinhibitorsontheantiplateleteffectsofclopidogrel.Patientsreceivingdualantiplatelettreatmentwithaspirinandclopidogrelarecommonlytreatedwithprotonpumpinhibitors(PPIs).AttenuatingeffectsonplateletresponsetoclopidogrelhavebeenreportedsolelyforthePPIomeprazole.PPIsdifferintheirmetabolisationpropertiesaswellastheirpotentialfordrug-druginteractions.TheaimofthisstudywastoinvestigatetheimpactofdifferentPPIs(pantoprazole,omepraz