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PPI药物及临床应用青岛市市立医院药学部王大志PPI作用的靶位•器官水平：胃•细胞水平：壁细胞•亚细胞水平：分泌小管•分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）•分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)静止期分泌期(1)细胞内分泌小管；(2)小管泡系统；(3)高尔基复合体；(4)粗面内质网；(5)线粒体；(6)微绒毛静止期与分泌期壁细胞的超微结构PPI的作用模式图prodrugPPI作用的前提过程——酸活化PPI的药效学特点•为前体药，在酸性环境中活化；•作用靶位呈高度选择性：壁细胞•对分泌膜上的活性质子泵产生不可逆抑制(雷贝拉唑除外)；•初期药效逐渐增强，停药后效应仍持续数天；•药效的消退：–贮存的静息泵的补充；–重新合成新的质子泵；PPIs作用消退的两种机制•快消退：胞浆内的‘静止泵’补充进入分泌膜•慢消退：重新合成新的质子泵GH2MPPH+K+丙谷胺雷尼替丁哌仑西平PPI抑制胃酸分泌药物的作用机理壁细胞PPIsH2R阻断剂不可逆性抑制PP与活性PP接触的机会一定浓度的持续时间竞争性阻断H2受体在受体处与His的浓度比浓度作用方式决定因素效应依赖于各种PPI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的维持时间有差异从药理学角度影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间不同治疗目的所需控制的最适胃内pH•酸相关性消化不良——pH312h以上/天•十二指溃疡————pH318h以上/天•反流性胃食管疾病——pH418h以上/天•根除幽门螺杆菌———pH518h以上/天•上消化道出血———pH620h以上/天影响PPIs作用的因素代谢药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)•PPIs总体理化性质不稳定–对光、热、湿敏感——有效期•稳定性受环境pH影响–在碱性环境中相对稳定–在酸性环境中活化并迅速降解1.药剂学因素口服制剂的胃不溶性是关键•只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用•口服PPIs为肠溶包衣制剂注射剂怕酸口服制剂怕碱提示处于兴奋分泌状态的壁细胞更易受PPI抑制2.壁细胞功能状态的影响•奥美拉唑对DU的抑酸作用强于健康人•晚上用药作用弱于早上用药•PPIs均为短半衰期药物，消除快；•食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效；•服药过早－PP激活时已大部消除；•服药过晚－PP激活时尚未充分吸收；•最佳时间：餐前15-30min3.给药频度的影响•一定程度上增量的效果弱于增加给药频度•20mgbid40mgqd•静滴静推4.CYP2C19遗传多态性的影响质子泵抑制剂(PPIs)的代谢CYP3ACYP2C19PPIs无活性代谢物AllPPIsareDependentonCYP2C19andCYP3ARabeprazolePantoprazoleLansoprazoleOmeprazoleEsomeprazolePPI2-55-64-65-102PM/EMRatioNote:IfPM/EMratiois2approximately50%ofthetotalmetabolismismediatedbyCYP2C19,andiftheratiois5approximately80%ismediatedbyCYP2C19不同PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度–OmpPanLanRabEsoPPI代谢对CYP2C19的依赖性减少意味着什么?消除速率减慢-作用持久个体变异减少发生药物相互作用的可能性下降胃内pH4的持续时间(小时)05101520Esomeprazole40mgRabeprazole20mgOmeprazole20mgLansoprazole30mgPantoprazole40mg10.1†11.5†11.8†12.1*14.0HourswithpH4*p=0.0010†p≤0.0001trial(n=34)MinerandKatz,2003DDW.PPI作用的优化•目标：延长单次给药的抑酸持续时间•途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性质子泵抑制剂药动学比较EMs和PMs对5种PPIs药动学影响PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整人体内PPIs对其它药物代谢的影响PPIs适应证与推荐剂量及疗程PPIs常见不良反应发生率(%)PPI的不良反应•消化系统不良反应•肝毒性•神经系统症状•皮肤及过敏反应•对内分泌系统的影响•泌尿系统损害•血液系统损害及电解质紊乱•循环系统损害•视觉障碍•口腔症状、脱发、自身免疫综合征、光毒性、亚急性肌炎40质子泵抑制剂的临床应用胃食管返流病消化性溃疡根除幽门螺杆菌治疗上消化道出血其他均与胃酸相关41胃食管反流病胃食管反流病（GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可引起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。42胃食管反流病胃酸大量异位43胃食管反流病的诊断1.有明显的反酸、烧心反流症状，内镜下有反流性食管炎的表现，并排除其他病因的食管炎。2.有明显的反酸、烧心反流症状，虽无反流性食管炎的内镜诊断依据，但24小时食管PH监测提示胃食管反流或用质子泵抑制剂试验性治疗（标准剂量PPI，每天2次，连服7天）疗效显著者。对于症状不典型患者应需结合内镜检查、24小时食管PH监测和质子泵抑制剂试验性治疗结果进行综合分析做出诊断。44非糜烂性反流病(non-erosiverefluxdisease,NERD)、糜烂性食管炎(erosiveesophagitis,EE)Barrett食管(Barrett’sesophagus,BE)4546胃食管反流病的治疗目标减轻或消除胃食管反流的症状预防和治疗重要并发症防止胃食管反流的复发47胃食管反流病的治疗1.生活方式改变2.药物治疗抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的基本方法。抑制胃酸的药物包括H2受体拮抗剂(H2RA)和PPI等。促动力药物治疗:在GERD的治疗中,促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药。3.手术和内镜治疗中国胃食管反流病共识意见（2007，7,西安）48初始治疗PPI在疗效和症状缓解速度上的优势,治疗EE应首选标准剂量的PPI。部分患者症状控制不满意时可加大剂量。对于NERD患者,应用PPI治疗的时限尚未明确,但已有研究资料显示其疗程应大于4周。GERD的食管外症状,如反流性咽喉炎等,应用PPI治疗对大部分患者有一定疗效。维持治疗中国胃食管反流病共识意见（2007，7，西安）49病例一患者，女性，45岁，工人。间断反酸，胃灼热半年，伴吞咽疼痛。体格检查：一般情况尚可。胃镜诊断：反流性食管炎。B超检查无异常。既往身体健康。诊断：反流性食管炎治疗：奥美拉唑20mgbidpo治疗一周后症状没有缓解50患者疗效不佳的原因是什么？医生的想法①抑酸不充分②存在酸以外因素诱发的症状;③症状不是反流引起的药师①用药方法②用药时间③药物代谢51病例二患者，男性，45岁，公司经理。患者反酸，烧心6个月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异味液体流入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑20mg，早晚各1次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生，尤其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟1包/天，每天晚餐时喝啤酒1瓶。既往体健。无药物过敏史。辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎诊断：反流性食管炎52治疗方案：奥美拉唑肠溶片40mgbidpo法莫替丁20mgpoqn53夜间酸突破（NAB）指应用质子泵抑制剂（PPIs,一般指标准剂量）的患者在夜间（22∶00pm～06∶00am）胃内pH值低于4且持续超过60分钟的现象54NAB的可能机制（1）PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。（2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少，故PPI的抑酸作用降低。（3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用（4）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。55NAB的影响因素1.CYP2C19酶的基因多态性是NAB发生的一个重要原因，直接影响PPIs的代谢，导致血药浓度的变化2.PPIs服用方式引起NAB出现的时间不同3.与幽门螺杆菌感染负相关夜间酸突破对胃食管反流病的影响机制和治疗.中国消化内镜杂志,2008,2(9-10)56调整给药方式是减少NAB的方法之一。PPIs只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs必须在餐前15～60min服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量PPIs时，应每日2次服用，服用时间在早餐和晚餐前57睡前加用H2RA。胃内pH＞4的时间、时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。PPIs的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种：PPI每日1次；PPI晨起1次，睡前加用H2RA；PPI每日2次；PPI每日2次，睡前加用H2RA。。58消化性溃疡消化性溃疡（pepticulcer,PU）泛指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的溃疡，可发生于食管，胃及十二指肠，也可发生于胃-空肠吻合口附近，以及含有胃粘膜的Meckel憩室内。因为胃溃疡（gastriculcer,GU）和十二指肠溃疡（duodenalulcer，DU）最常见，故一般所谓的消化性溃疡是指GU和DU。5960本病在全世界均常见，一般认为人群中约有10％在其一生中患过消化性溃疡病。但在不同国家、不同地区，其发病率有较大差异。本病可见于任何年龄，以20～50岁居多，男性多于女性(2～5：1)，临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3：1。61消化性溃疡上腹痛是消化性溃疡的主要症状，但部分患者可无症状，而以出血，穿孔等并发症为首发症状。典型的周期性和节律性上腹疼痛是诊断消化性溃疡的重要线索。确诊需要依靠X线钡餐检查和（或）内镜检查。内镜检查对于诊断消化性溃疡具有重要作用，尤其是还可以用于活检及幽门螺杆菌检查。6263AO无溃疡溃疡b消化性溃疡病因攻击性因子防御性因子酸和蛋白酶分泌壁细胞聚集黏膜外伤幽门螺杆菌、NSAIDs自由基炎症黏膜屏障黏液黏膜血流前列腺素（PG)酸分泌过多或相对过多64消化性溃疡的治疗目标消除病因解除症状促进愈合预防复发及防治并发症65消化性溃疡的治疗一般治疗抑酸治疗抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主要措施。PPI是首选药物。抗幽门螺杆菌治疗其他药物治疗-胃黏膜保护剂消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008，黄山)66胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如果抑制胃酸分泌，使胃内pH值升高≥3，每天维持18～20h，则可使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合。消化性溃疡病治疗通常采用标准剂量的PPI，每日1次，早餐前半小时服药。治疗十二指肠溃疡疗程为4周，胃溃疡为6～8周，通常内镜下溃疡愈合率均在90％以上。新一代的PPI抑酸作用更强，缓解腹痛等症状更为迅速。消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008，黄山)67十二指肠球部溃疡胃溃疡H.pyloriNSAIDCancerOther92%70%5%1%2%25%3%2%6869幽门螺杆菌依靠毒力因子的作用，在胃黏膜上皮定植，诱发局部炎性反应和免疫反应，损害黏膜的防御修复机制，同时也可通过侵袭因素的增强而致病。定植因子尿素酶、鞭毛与螺旋形、黏附与粘附素致病因子尿素酶、空泡毒素、细胞毒素相关蛋白、热休克蛋白、脂多糖70H.Pylori根除适应症消化性溃疡早期胃癌术后胃MALT淋巴瘤慢性胃炎伴胃黏膜萎缩，糜