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医药装备设计对制药工艺的保证能力郑晓四川省眉山市德润PPT商务原创水晶3D质感转载请注明出处德润PPT版权所有检查缺陷分布质量控制质量保证缺陷其他确认验证生产管理厂房设施设备药品GMP检查发现的缺陷:检查发现的297项缺陷涉及新修订GMP十二个章节147条款。缺陷项比重见下表：缺陷分布所占比例质量管理、质量控制与质量保证18%厂房与设施10%文件管理15%生产管理18%确认与验证6%设备15%物料与产品9%机构与人员11%产品发运与召回0.7%自检0.7%委托生产与委托检验0%新修订药品GMP认证检查的缺陷分布情况委托生产与委托检验0.3%自检1.2%产品发运与召回1.3%物料与产品8%设备9%确认与验证9%生产管理11%文件管理13%厂房与设施16%质量管理和质量控制与质量保证24%机构与人员8%2010GMP第五章《设备》主要的内容第一节、原则第二节、设计和安装第三节、维护和维修；第四节、使用和清洁；第五节、校准；第六节、制药用水；附录1无菌药品第四章、隔离操作技术（14-16条）；第五章、吹灌封技术（17-18条）；第八章、设备（36-42条）；第五章设备、第一节原则（第七十一条----第七十三条）第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错…设计原则：将发生错误的风险降至最低能进行有效的清洁和维护选型原则：与产品工艺、控制、质量相适应满足高污染风险产品特性的灌装设备满足无菌配制要求将发生错误的风险降至最低-------自动在线灭菌系统第七十二条应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。1、设备使用、清洁、维护和维修的操作规程德润PPT商务原创水晶3D质感转载请注明出处德润PPT版权所有维护维修清洁使用规程和记录第七十三条应建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。1、保证对验证标准设置的准确性；2、针对设备验证、变更控制、系统回顾等工作的有效实施提出相应文件要求。我的设备说明书呢？德润PPT商务原创水晶3D质感转载请注明出处德润PPT版权所有并列关系图表1、产品特征2、参数精度3、设计生产能力1、生产能力2、工艺参数精度保证水平3、CIP、SIP4、接触适应性5、润滑剂6、验证设计生产工艺设备制造、安装的交叉污染控制设备设计德润PPT商务原创水晶3D质感转载请注明出处德润PPT版权所有生产工艺与设备工艺保障•1、设备工序按照生产工艺工序排列；•2、设备工序延续上步工序实现的质量保证•3、设备工序完成本工艺工序的质量指标•4、设备工序设计必须符合法规要求洗烘灌封联动机案例隧道灭菌器的整体结构InfeedHeatingsectionCoolingsection134562进瓶高温灭菌冷却循环-排风机①新风风机②初效过滤③热风风机④⑤⑧高效⑥⑦⑨循环及排放风机已洗瓶789各国药典干热灭菌条件对比药典灭菌条件中国药典2010多组合灭菌条件应该符合SAL≦10-6；250℃×45min除热源需证明内毒素下降至少3个对数值；美国药典USP34-NF29250℃，细菌内毒素下降≥3个对数单位日本药局方JP15（160-170℃）*120min（170-180℃）×60min（180-190℃）×30min欧洲药典EP7.0至少160℃×120min；当220℃以上灭菌时，需确认SAL≦10-6；并且可使细菌内毒素下降≥3个对数单位干热灭菌FH值计算•根据中华人民共和国制药机械行业标准JB/T20093-2007《抗生素瓶表冷式隧道灭菌干燥机》•干燥灭菌的杀菌热力强度FH（min），系参照基准温度T0=170℃下的标准干燥灭菌时间得出。合格标准为FH≥1365。•FH=∑△t×10（T1-T0）/z式中：•T1实测温度；T0为灭菌保证温度170℃；Z温度变化升高的灭菌率，去热原为５４，灭菌为２０，△t灭菌时间。隧道灭菌器干热灭菌验证•预校准、后校准：温度干井的加热温度分别设定为灭菌温度-10℃、灭菌温度、灭菌温度+10℃，+-0.5℃范围，测量记录的时间间隔为10-30S。•空载、满载热分布均匀性，灭菌工艺规定的阶段时间是对瓶内药业进行升温、保温、降温的整个灭菌过程中，在灭菌柜内部任何一点的温度都应达到工艺规定的温度。特别是恒温阶段，重现试验温差应≤0.5℃。•验证时FH值的计算灭菌（除热源）温度是按照最低温度点进行计算。•工艺保证能力=实际FH\1365灭菌过程监控：1、百级层流配有高效过滤器完整性检测的DOP或PAO检测口。2、各层流预留有尘埃粒子监测接口；3、各工作段与室内的压差监控;4、各段挡板的调节。PAO检测口根据2010版GMP第三章第十条“应当按要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测”新版GMP标准：附录1，无菌药品第72条（一）进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。在线监测质量源于设计级区及干热灭菌器的压差控制隧道干热灭菌器压差：出瓶口对D级区~2.5帕运行段建议值预热段-D级洗烘间5-12pa冷却段-D级洗烘间5-12pa高温段对预热段和冷却段2-5pa不同级别区（B+A）对D级区20-30pa；建议不超过30pa*超过50pa时风险较大；采用规范附录第四十八条原则，会给设备以挑战*表列数据参考楚天设备洗瓶有强排风除湿，预热段有弱排风除湿，影响洁净室间的压差运行时洁净区对机房压差不能大，否则难以达到高温关机时B级区对机应有正压，保持洁净室洁净度因此，洁净区送风须随设备运行状态调整。手段，自动补偿或风门联锁。湿汽瓶子流向HCBHCETunnelwasher-1隧道式灭菌柜关键控制点湿汽HEPAFilter进瓶?←5-12Pa←5-12Pa←2-5Pa→单向流?冷却段可高温灭菌设计本灭菌干燥机冷却段增加了可高温灭菌的功能，用于生产前或生产后的设备自净。用户可根据生产需求选配此功能。停产后如何办质量源于设计如何减少干扰频次？在理瓶盘进瓶轨道处设计有倒瓶剔除装置，当出现倒瓶后，在出瓶部位通过倒瓶剔除装置将自动剔除，避免了因倒瓶而出现后工序碎瓶的现象，减少了设备的碎瓶率和人工干预对瓶子的污染，提高了设备的运行平稳性。质量源于设计CIP/SIP系统；全部的灌装管道，包括定量给料系统，洁净气体管线，都是设计成可CIP/SIP。所有待灌装产品管线都采用注射用水冲洗、饱和蒸汽灭菌、无菌空气吹干的处理步骤，并由控制程序全自动完成。风险控制技术质量源于设计湿热灭菌柜案例过度杀灭法Fo1210-6热稳定性产品以杀灭微生物作为实现无菌保证的手段欧盟定义为：121℃×15min残存概率法8Fo1210-6热稳定性较差产品工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位，而不是依赖最终灭菌去消除污染流通蒸汽法不计算Fo10-4~10-5热不稳定产品/见cGMP2004-09加热是除菌过滤的补充手段除菌过滤法LRV710-4不能加热的产品LRV=logreductionvalue过滤对数下降值，一般上游为107下游为1，则LRV=7因操作较多，最终产品达到的无菌保证水平远低于除菌过滤水平。不同工艺的无菌保证水平（补充≠不重要，事实上很重要！）10-4由FDA在cGMP-2004提出.产品不同，无菌保证水平也不相同讨论8F012的灭菌验证•空载热分布确定冷•（冷区）•满载热分布确定冷点（冷区），同一时刻各点温度差≤2℃，高温点（高温区）•热穿透•特别应该注意共线的产品（该产品决定设备的温度控制精度）热敏性产品F08保障有关物质降解温度温度控制精度PDATRNo1曲线示意图（迟时效应）20406080100120灭菌腔室温度物品的温度温度℃温度(t,分钟)0481216202428在线灭菌（sterilizationinplace）•建立在线灭菌规程；•清除系统空气；•排尽无菌保障段的冷凝水；•设计可灭菌的程序控制：•选择并安装好温度点和压力点；•灭菌后的无菌状态保持；风险的识别及评估不可少•不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间，或同一室内，安装高度可能不同。•问：当T1已清洁待用时，底阀不关，T3大量的脏水可能经总管路进入已清洁的贮罐，造成污染；有抽真空功能贮罐也有风险！关键设备不应直接与地漏相接!!污水管路300L配液500L配液T1T2500L配液T3×：断开点×××（）（）（）:水封（）空气阻断安装很重要B:凝结水温度高时，用换热器，冷却至45℃后再排放入下水系统PS冷凝水冷却水进冷却水回TA:凝结水低于45℃时直排PS冷凝水T水封水封空气阻断空气阻断蒸汽变成水时，体积缩小1700倍用量大时，冷却水及冷凝水均可综合利用用量小时一般直排德润PPT商务原创水晶3D质感转载请注明出处德润PPT版权所有标题标题标题标题标题标题文本文本文本文本文本文本