肺动脉高压与右心功能20140728

何建国肺动脉高压与右心功能国家心血管病中心国家临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院心血管疾病国家重点实验室定义肺动脉高压是一种肺循环血流动力学异常状态，在临床上可以表现是独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。肺动脉高压可以导致右心功能衰竭，甚至死亡。肺动脉高压的发病率、患病率、致残率和病死率之高，疾病负担之重，已成为严重危害人类健康和公共卫生事业的重要问题之一。诊断标准右心导管诊断肺动脉高压的血流动力学标准*定义特点临床分类肺动脉高压（PH）肺动脉平均压≥25mmHg所有类型的肺动脉高压毛细血管前肺动脉高压肺动脉平均压≥25mmHg动脉型肺动脉高压肺动脉楔压≤15mmHg肺部疾患所致的肺动脉高压心输出量正常或者减少﹟慢性血栓栓塞性肺动脉高压原因不明或者多因素所致肺动脉高压毛细血管后肺动脉高压肺动脉平均压≥25mmHg左心疾病相关性肺动脉高压肺动脉楔压15mmHg心输出量正常或减少﹟被动性跨肺压≤12mmHg反应性（不成比例）跨肺压12mmHg跨肺压=肺动脉平均压-平均肺动脉楔压﹡在静息状态下测得的值﹟在运动机能亢进如体肺分流（仅在肺循环）、贫血、甲状腺功能亢进等条件下，可以出现高的心输出量。目前所发表的临床资料不支持将运动状态下右心导管所获得的肺动脉平均压30mmHg作为肺动脉高压的诊断标准。诊断标准超声心动图评估肺动脉高压的参考标准除外肺动脉高压三尖瓣反流速度≤2.8m/sec,肺动脉收缩压≤36mmHg，无其他超声心动图参数支持肺动脉高压可疑肺动脉高压三尖瓣反流速度≤2.8m/sec,肺动脉收缩压≤36mmHg，有其他超声心动图参数支持肺动脉高压三尖瓣反流速度2.9-3.4m/sec，肺动脉收缩压37-50mmHg，伴或不伴有其他超声心动图参数支持肺动脉高压肺动脉高压可能性较大三尖瓣反流速度3.4m/sec，肺动脉收缩压50mmHg，伴或不伴有其他超声心动图参数支持肺动脉高压运动多普勒超声心动图不推荐用于肺动脉高压的筛查诊断标准其他一些可以增加肺动脉高压可疑程度的超声心动图参数包括肺动脉瓣反流速度的增加右心射血加速度时间的缩短右心腔内径增大室间隔形状和运动的异常右心室壁厚度的增加主肺动脉扩张都提示肺动脉高压但这些参数均出现在肺动脉高压较晚期。91.动脉性肺动脉高压（PAH）•特发性（IPAH）•可遗传性BMPR2ALK1,ENG,SMAD9，CAV1，KCNK3未知•药物和毒素诱导的•相关性PAH–结缔组织病–HIV感染–门静脉高压–左向右分流先心病–血吸虫病3.肺部疾病和/或低氧性肺动脉高压2.左心疾病引起的肺动脉高压4.慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)2013法国Nice会议肺动脉高压（pulmonaryhypertension--PH)临床分类•COPD•间质性肺疾病•其他伴有阻塞性或限制性通气障碍的肺病•睡眠呼吸障碍•肺泡低通气异常•慢性高原病•发育异常•左室收缩性心力衰竭•左室舒张功能障碍•心瓣膜病•先天性/获得性心脏流出道/流入道梗阻，先天性心肌病5.发病机制不明和/或多重机制引起的肺动脉高压•血液系统功能失调慢性溶血贫血，骨髓异常增生，脾切除•系统性疾病结节病,肺组织细胞增多症，淋巴管肌瘤病•代谢性疾病糖原储积症、高雪氏病、甲状腺疾病•其它:肿瘤性阻塞,纤维性纵膈炎、慢性肾功能不全，节段性PH1’肺静脉闭塞病(PVO)和/或肺毛细血管瘤病(PCH)1’’新生儿持续性肺动脉高压（PPHN)诊断策略症状/体征/提示PH的病史非侵入性检查支持PH吗？是寻找其他原因和/或再次检查确认否考虑PH的常见原因第2类：左心疾病引起？病史、症状、体征、心电图、胸片、经胸超声、肺功能、高分辨率CT（HRCT）第3类：肺部疾病和/或低氧引起？确诊为第二、三类PH诊断策略是确诊为第二、三类PH是，且肺动脉压力与病情严重程度成比例否是，但肺动脉压力升高程度与病情严重程度不成比例治疗基础疾病并观察治疗效果核素肺通气灌注扫描肺段性灌注缺损考虑CTEPH考虑PVOD/PCH否考虑其他不常见的原因行右心导管术mPAP≥25mmHgPWP≤15mmHg否寻找其他原因特异性检查是诊断策略肺静脉闭塞/肺毛细血管瘤结缔组织疾病药物毒物HIV特发性或可遗传性PAHBMPR-2,ALK1,Endoglin(HHT),家族史先心病门脉高压性肺动脉高压慢性溶血血吸虫或第5类特异性检查体征，HRCTANA病史HIV检查经胸心脏超声食道心脏超声心脏核磁共振体检超声肝功体检，实验室检查实验室检查肺动脉高压功能分级Ⅰ级患者有肺动脉高压但是无体力活动受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥。Ⅱ级患者有肺动脉高压伴体力活动轻度受限。在静息状态下无不适，但是一般的体力活动即可造成患者呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥。Ⅲ级患者有肺动脉高压伴体力活动严重受限。在静息状态下无不适，低于正常体力活动量即可造成患者呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥。Ⅳ级患者有肺动脉高压且无法从事任何体力活动。患者表现有右心衰竭的体征，即使在静息状态下也可以表现有呼吸困难和/或乏力。任何体力活动都会增加患者的不适。根据WHO1998年制定的NYHA心功能分级进行修订的肺动脉高压功能分级评价肺动脉高压病情程度、稳定性和预后的指标提示预后较好影响预后的因素提示预后较差无右心衰竭的临床证据有慢症状出现的快慢快无晕厥有Ⅰ、ⅡWHO功能分级Ⅳ较长（500m）6分钟步行试验较短（300m）最大氧耗量15ml/min/kg心肺运动试验最大氧耗量12ml/min/kg正常或接近正常血浆BNP/NT-proBNP水平很高或持续上升无心包积液、TAPSE2.0cm超声心动图指标有心包积液、TAPSE1.5cmRAP8mmHg且CI≥2.5L/min/m2血流动力学参数RAP15mmHg或CI≤2.0L/min/m2BNP=脑钠肽；CI=心指数；RAP=右房压；TAPSE=三尖瓣瓣环收缩期偏移肺动脉高压分类和治疗之间的关联动脉性肺动脉高压特发性可遗传性药物和毒物相关性PAH前列环素类,内皮素受体拮抗剂5型--磷酸二酯酶抑制剂左心疾病相关的肺动脉高压舒张和收缩功能不全瓣膜疾病ACEI,ß受体阻滞剂瓣膜置换、其它与肺部疾病或缺氧相关的肺动脉高压改善通气，长期氧疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压肺动脉血栓内膜剥脱术内科治疗与肺动脉高压相同原因不明或多因素所致肺动脉高压无建议分类治疗肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤病使用上述药物要十分小心肺动脉高压的药物治疗发展史基础治疗（吸氧、利尿剂、抗凝剂、地高辛）钙离子拮抗剂基础治疗效果有限前列环素进入临床应用PAH进入靶向药物治疗时代波生坦在美国上市19921999200120042011195020062009波生坦，万他维在我国上市安立生坦在我国上市西他生坦因严重肝损撤市MacitentanRiociguat将来2013曲前列尼尔在我国上市17抗凝(INR≈2-3)---特发性、家族性、药物相关性肺动脉高压吸O2(So290%)利尿(水肿明显)强心（地高辛、多巴胺)钙离子拮抗剂(CCB)---急性肺血管扩张试验阳性患者重视肺动脉高压常规治疗—孤立的靶向治疗往往达不到理想效果内皮素途径一氧化氮途径前列环素途径血管舒张和抗增殖血管舒张和抗增殖血管舒张和抗增殖平滑肌细胞血管腔内皮细胞内皮素受体A内皮素受体B内皮素-1一氧化氮前列环素（前列腺素I2）前内皮素原内皮素原前列腺素I2花生四烯酸L-精氨酸L-瓜氨酸5型磷酸二酯酶cGMP5型磷酸二酯酶抑制剂外源性一氧化氮前列环素衍生物cAMP内皮素受体拮抗剂靶向药物治疗的作用途径Humbert.NEJM2004获得批准的PAH靶向药物BosentanAmbrisentanEpoprostenolivIloprostinhalSildenafilTadalafilTreprostinilscBosentanAmbrisentanEpoprostenolivIloprostinhalSildenafilTadalafilTreprostinilsc,iv,inhalMacitentanBosentan（波生坦）Iloprostinhal（万他维）Ambrisentan（安立生坦）Treprostinilsc,iv（曲前列尼尔）5型-磷酸二酯酶抑制剂类药物（如西地那非等）在我国未获批准治疗PAH，但临床上在广泛应用。20PAH靶向药物用法主要不良反应前列环素类依洛前列素（万他维）10～20ug/吸入，6-9次/d头痛、脸红、低血压贝前列素（德纳）20-40ug，tid-qid，口服头痛、脸红曲前列尼尔（瑞莫杜林）1.25ng/kg/min起始，iv,sc输注部位疼痛，头痛，腹泻内皮素受体拮抗剂波生坦（全可利）62.5-125mgbid肝功异常、头痛、水肿安立生坦（凡瑞克）5mg,qd轻度肝功异常5型-磷酸二酯酶抑制剂西地那非（万艾可）20mg,tid头痛、脸红、月经增多等伐地那非（艾力达）5mg,bid头痛、脸红、肌肉酸痛等他达那非（希爱力）20-40mg，qd头痛、脸红、肌肉酸痛等国内肺动脉高压靶向药物用法靶向治疗时代PAH预后改善SitbonO,etal.ERS2007;Abstract1593.100755025001224364860Time(months)Survival(%)After2000Post-ERA*1992–1999Pre-ERABefore1992Pre-epoprostenol*ERA:Endothelinreceptorantagonist靶向治疗时代PAH预后明显改善1.HumbertM,etal.EurRespirJ2010;36:549–555.2.BenzaRL,etal.Chest2012;Epubaheadofprint.100806040001234567Survival(%)Timefromdiagnosis(years)No.atrisk:2793773903883282401538890.5±2.274.5±2.564.5±2.558.9±2.768.246.935.632.0***20*REVEALunweightedNIHcohort2PredictedsurvivalbyNIHequation2FrenchRegistry1靶向药物联合治疗策略A药A+B药效果不佳SequentialCombination序贯联合（I-A)UpfrontCombination起始联合(IIb-C)B药REVEAL登记注册:常用联合用药组合Bosentan+sildenafilIVepoprostenol+sildenafilBosentan+IVepoprostenolBosentan+inhalediloprostSildenafil+inhalediloprost0510152051(4%)44(3%)35(2%)Patientsenrolled(%)n=1,456130(9%)114(8%)BadeschD,etal.PresentedatCHEST2007.Australianopen-labelexperience:Sequential,dualtherapyBosentan+sildenafilSildenafil+bosentanSildenafil+iloprostAmbrisentan+sildenafil135710550102030405060Patients(n)n=88IPAH,thromboembolic,congenital,miscellaneousClassIII-IVSildenafil+ambrisentanAmbrisentan+iloprostKeoghA,etal.ATS2007;AbstractA301.Additionofthesecondagentresultedingreaterimprovementthanatthestartofmonotherapy;Ef