深部真菌感染和抗真菌治疗.

050128吴安华1深部真菌感染与抗真菌治疗•吴安华医学博士,教授,主任•中南大学湘雅医院感染控制中心•卫生部医院感染监控管理培训基地050128吴安华2深部真菌感染与抗真菌治疗•浅部真菌感染•深部真菌感染•1、在医院感染中近年发病率•2、耐药真菌感染已经出现•3、发生真菌感染的危险因素正在增加如免疫抑制剂、皮质激素、广谱抗菌药物的应用。050128吴安华3表1、医院内菌血症的不同类别病原体分布（株数，构成比%）病原体类别病原体分布1998年1999年2000年2001年合计革兰阳性菌157（33.48）142（33.90）181（37.05）105（27.49）585（32.30）革兰阴性菌251（53.52）241（57.88）252（51.49）218（57.07）962（54.75）厌氧菌35（1.19）6（1.23）1（0.26）15（0.85）真菌50（10.66）28（6.71）50（10.24）58（15.18）186（10.59）其他病原体81009（0.51）合计4694174893821757吴安华,等.医院内菌血症发病率与病原体分布.中华医学杂志,2003;83(5):395-398050128吴安华4表不同部位医院感染常见病原体分布感染部位常见病原体（构成比，%）所有部位大肠杆菌（9.8）、铜绿假单胞菌（8.4）、金黄色葡萄球菌（8.4）、表皮葡萄球菌（8.0）、肠杆菌属（7.8）、白色念珠菌（6.8）、克雷伯菌属（6.6）下呼吸道铜绿假单胞菌（11.2）、金黄色葡萄球菌（8.7）、克雷伯菌属（8.5）、白色念珠菌（7.9）、表皮葡萄球菌（5.9）、大肠杆菌（5.0）术后伤口大肠杆菌（16.8）、金黄色葡萄球菌（11.6）、铜绿假单胞菌（10.0）、肠杆菌属（9.6）、表皮葡萄球菌（5.9）、克雷伯菌属（6.1）泌尿道大肠杆菌（21.5）、肠杆菌属（8.7）、白色念珠菌（5.8）、肠球菌（5.5）、表皮葡萄球菌（5.1）胃肠道白色念珠菌（13.6）、大肠杆菌（6.9）、表皮葡萄球菌（5.9）、肠杆菌属（5.2）血液大肠杆菌（16.6）、表皮葡萄球菌（11.5）、金黄色葡萄球菌（8.3）、克雷伯菌（6.6）、铜绿假单胞菌（5.5）皮肤软组织金黄色葡萄球菌（20.4）、铜绿假单胞菌（13.2）、大肠杆菌（9.3）、肠杆菌属（8.6）、表皮葡萄球菌（7.9）其他部位表皮葡萄球菌（16.9）、白色念珠菌（8.0）、大肠杆菌（7.5）、金黄色葡萄球菌（6.9）、肠杆菌属（6.5）吴安华,等.全国医院感染监控网1998~1999年监测资料分析.中华医院感染学杂志,2000;10(6):401-403050128吴安华5深部真菌病的定义•除表皮、毛发、甲床真菌感染以外，侵犯内脏、皮下组织、皮肤（角质层以下）和黏膜的真菌感染。050128吴安华6深部真菌病的病原学•致病性真菌：多为地区性流行，如组织胞桨菌、球孢子菌、类球孢子菌、着色真菌、皮炎芽生菌、足分支菌、孢子丝菌等。•条件致病性真菌：医院感染、免疫功能低下感染，毒力较低。念、隐、曲、毛、放、奴卡菌等。050128吴安华7白色念珠菌54%其他念珠菌1%热带念珠菌17%平滑念珠菌15%近平滑念珠菌9%克柔念珠菌4%各种念珠菌感染所占的比例050128吴安华819811986199119960.60.40.20.0每10万人中的发病率美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率McNeiletal2001ClinInfectDis33;641念珠菌病曲霉菌病050128吴安华9中性粒细胞减少的病人（化/放疗）器官移植受体（使用抗排斥药物）大型手术后或严重创伤病人（ICU)低体重新生儿念珠菌感染的高危人群050128吴安华10深部真菌病的诱因•艾滋病•中性粒细胞减少或缺乏•器官移植（包括骨髓移植）•消耗性疾病（如糖尿病、尿毒症、恶性肿瘤、肝硬化等，大面积烧伤）•广谱抗生素•糖皮质激素，细胞毒药物，免疫抑制剂、放疗•各种留置导管与侵入性操作050128吴安华11深部真菌病的发病机制•致病性真菌：吸入、皮损、叮咬•条件致病性真菌正常菌群的组成部分，如口咽部、肠道、泌尿生殖道、皮肤等。同时广泛分布于自然界（土壤、水、植物、空气中）。正常情况不致病。免疫功能低下或缺陷时致病，内源性感染与外源性感染。050128吴安华12深部真菌感染的临床表现•肺部真菌感染（念、曲、隐、组织、球孢子菌）•中枢神经系统感染（隐、念、曲）•消化道真菌感染（念）•泌尿系真菌感染（念、曲）•皮肤真菌感染（着色、孢子丝、足分支菌）•心血管系统真菌感染（念、曲）•骨骼关节真菌感染（放线菌、孢子丝菌皮肤外型•眼、耳、鼻（念、曲、毛）050128吴安华13深部真菌感染的诊断•加强对真菌感染的认识•提高警惕•仔细分析•认真检查涂片检查真菌培养病理检查X线检查050128吴安华14曲霉菌感染念珠菌感染毛霉菌感染新型隐球菌感染马尔非尼青霉菌感染组织胞浆菌感染050128吴安华15细胞壁合成多氧霉素尼可霉素PapulacandinsEchinocandins麦角固醇合成唑类药物Allylamines/ThiocarbamatesMorpholines细胞核分裂GriseofulvinBenomyl蛋白质合成BlasticidinSinefungin细胞膜功能多烯类:两性霉素B,制霉菌素代谢抑制剂a-DifluoromethylornithineCispentacin核酸的功能喷他脒核酸合成5-氟胞嘧啶甲氧苄啶Sulfomethoxazole抗真菌药物FromM.A.Boogaerts050128吴安华16抗真菌药物—作用机制•一、破坏真菌细胞膜•1、干扰细胞膜脂质合成，影响真菌细胞膜麦角类固醇合成，抑制真菌细胞生长。（1）抑制角鲨烯环氧化酶萘替芬和特比萘芬，致角鲨烯堆积于膜内，增加膜脆性。（2）抑制细胞色素P450类固醇合成酶，三唑类药物（3）14-还原酶和7、8-异构酶阿莫罗芬050128吴安华17抗真菌药物—作用机制•一、破坏真菌细胞膜•2、损害膜脂质结构及其功能麦角类固醇是真菌细胞特有的脂质，胆类固醇是哺乳动物细胞膜内固有的成分。AMB能作用于二者，造成抗真菌作用与不良反应。•3、对真菌细胞膜的机械性损伤050128吴安华18抗真菌药物—作用机制•二、破坏真菌细胞壁•1、对甘露聚糖与甘露聚糖-蛋白质复合体（真菌胞壁中、外层）的作用BMY-28864•2、对几丁质的影响胞壁主要支架几丁质合成酶1、2多氧霉素D、尼克霉素Z、X。•3、对葡聚糖合成的抑制睫状真菌素（LY-121019）050128吴安华19抗真菌药物—作用机制•三、干扰真菌核酸的合成与功能1、5-FC—胞嘧啶脱氨酶—5-FU—5-FdUMP—dUMP—置换DNA上之dTMP,阻止真菌DNA合成。2、5-FdUMP—dUDP替代RNA上的三磷酸尿苷，DNA转录错误，形成错误的mRNA，影响蛋白质的合成。050128吴安华20伊曲康唑的作用机理羊毛甾醇14－去甲基羊毛甾醇麦角固醇伊曲康唑阻断去甲基作用细胞色素P450去甲基作用050128吴安华21抗真菌药物—作用机制•其他机制环已吡咯酮乙醇—干扰真菌对大分子物质的摄取和储存。•不明机制碘化钾050128吴安华22抗深部真菌药物分类•分类上市时间化学名商品名使用•多烯类1958二性霉素BfungizongIV/ORAL•1995二性霉素B脂质复合体abelcetIV•1996二性霉素BcholesterylsulfateamphtecIV•1997二性霉素B脂质体amBsomeIV•嘧啶类1972氟胞嘧啶ancobanORAL•吡咯类1981酮康唑nizoralORAL•1990氟康唑diflucanIV/ORAL•1992伊曲康唑sporanoxIV/ORAL050128吴安华23白念热带念近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉各种药物的抗真菌谱比较真菌AMBFCZITZVCZPCZRCZCFMFAFFromM.A.Boogaerts050128吴安华24两性霉素B（AMB）—抗真菌作用•真菌MIC真菌MIC•新型隐球菌0.03-0.06白色念珠菌0.5-3.7•申克孢子丝菌0.07-0.5皮炎芽生菌0.05-0.5•组织胞浆菌0.04-0.9粗球孢子菌0.4-0.5•毛霉菌0.03-0.25烟曲菌0.14-0.6•毛发癣菌2.4-14.0镰刀菌14.7•分支着色真菌40.0以上星形奴卡菌40.0以上050128吴安华25两性霉素B—药代动力学•口服吸收少且不稳定•CSF中浓度低（2%-4%血浓度）•蛋白结合率91%-95%•消除半减期2小时•经肾缓排，2%-5%原药肾排，7天排出给药量之40%，停药后至少排泄7周。硷性尿中排泄增加。•透析不易出去。050128吴安华26两性霉素B—临床应用•治疗深部真菌病的首选药。•1、新型隐球菌脑膜炎，0.3-0.5mg/kg/d+5-FC（100-120mg/kg/d），2-3个月（必要时延长至6个月），减少复发。•2、念珠菌病皮肤、口腔、阴道黏膜（局部用药）；肺部、泌尿道、血液感染（全身用药）小剂量0.2-0.4mg/kg,4周，心内膜炎需配合手术切除病变。050128吴安华27两性霉素B—临床应用•治疗深部真菌病的首选药•3、球孢子菌病的播散型、脑膜感染或慢性球孢子菌病需静脉滴注，最有效药物。•4、组织胞浆菌病之全身播散型和慢性进行型。静脉滴注总2-3克，10周以上。•5、曲菌病•6、毛霉菌病，中线鼻、眼眶、支气管、消化道，与5-FC联合使用•7、其他皮炎芽生菌孢子丝菌050128吴安华28两性霉素B---投药法•开始静脉滴注：1-5mg/次或0.02-0.1mg/kg给药•一般治疗剂量：每日或隔日增加5mg至每次0.6-0.7mg/kg时暂停。•最高单次剂量不超过1mg/kg，每日或隔1-2日给药一次。•累计1.5----3.0g，也可延长至6月。•对敏感真菌感染用小剂量，成人20-30mg/次，疗程宜长。050128吴安华29两性霉素B---投药法•鞘内给药•首次0.05-0.1mg，逐渐增加至0.5mg，最大量不超过1.0mg，每周给药2-3次，总量15mg左右。可与氢化可的松或地塞米松同时使用，并用脑脊液反复稀释，边注射边稀释。050128吴安华30两性霉素B---投药法•使用时注意，先用注射用水溶解，再用5%葡萄糖溶液稀释，不可用生理盐水，避光滴注，每次滴注时间在6h以上，滴注浓度不能超过10mg/100ml，葡萄糖液pH需在4.2以上。•鞘内注射溶液浓度不超过25mg/100ml，并用脑脊液反复稀释。•慎用皮下导管（Omayareservor)脑室内给药。050128吴安华31两性霉素B---投药法•雾化吸入以蒸馏水配成0.01%--0.02%溶液，bid/tid5-10ml。•膀胱或皮肤用药0.2%-0.3%溶液.持续膀胱冲洗每日以5mg加入1000ml灭菌注射用水中，按每小时注入40ml速度，5-10天。050128吴安华32两性霉素B—不良反应•1、滴注过程中或滴注后发生寒战、高热、严重头痛、恶心、呕吐，甚至可出现BP下降。•2、肾损害尿中出现RBC、WBC、PRO、TUBE，血Bcr、BUN升高，肾小管酸中毒。•3、低钾血症，大量排出钾离子。•4、正常RBC贫血，血小板减少。050128吴安华33两性霉素B—不良反应•5、肝毒性•6、滴注过快时，心室颤动或心室停搏。•7、血栓性静脉炎•8、神经系统毒性鞘内注射—严重头疼、发热、呕吐、颈项强直、下肢疼痛、尿不出。•10、过敏性休克、皮疹等变态反应。050128吴安华34两性霉素B—注意事项•相互作用与氟胞嘧啶协调作用增加洋地黄毒性（排钾）与氨基糖苷类、万古霉素、抗肿瘤药合用增加肾毒性。•密切观察不良反应。•减少不良反应药物。050128吴安华35两性霉素B脂质体•两性霉素B脂质复合体（amphotericin