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第二章抗微生物药第二节β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环基团的一类抗生素。主要包括青霉素类和头孢菌素类。该类药物的作用机制是抑制抑制转肽酶活性，阻止黏肽的交叉连接，使细菌细胞壁缺损，水分内渗，菌体膨胀、破裂、死亡。细菌细胞壁的合成。第二节β-内酰胺类抗生素一、青霉素类（一）天然青霉素由青霉菌培养液提取获得，含有5种（X、F、G、K、双氢F），其中以青霉素G性质较稳定，作用最强，低毒价廉，是目前治疗敏感菌所致的各种感染的首选药。钠盐或钾盐晶粉，室温中稳定，易溶于水，但水溶液室温中不稳定易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且可生成具抗原的降解产物，故需现用现配，并应避免与其他任何制剂配伍使用。青霉素G（苄青霉素）主要优点杀菌作用强、毒性低。缺点不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。第二节β-内酰胺类抗生素青霉素G（苄青霉素）【体内过程】不耐酸，口服吸收少且不规则，肌注易吸收，有效血药浓度可维持4-6h，透过脑脊液和房水但浓度低，但在炎症时可达到有效浓度，几乎以原型从肾排泄。与丙磺舒合用，可与青霉素G竞争肾小管分泌。半衰期较短，可做成普鲁卡因青霉素和苄星青霉素延长作用时间，但作用较弱。[抗菌谱]①G+球菌如对溶链菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产生酶的金葡菌及多数表皮葡菌等作用强；②G+杆菌如白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌敏感；③G-球菌对脑膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐药；④其他如螺旋体（梅毒、钩端、回归热），鼠咬热螺菌、放线杆菌等高度敏感。【药理作用】第二节β-内酰胺类抗生素青霉素G作用特点：1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱;3.对人和动物毒性小，对真菌无效；4.为杀菌药，不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。青霉素G[临床应用]对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选。1.链球菌感染咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等；对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎，宜与SM或GM合用。青霉素G[临床应用]对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选。2.脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎大剂量治疗有效，对脑膜炎双球菌引起的流脑常与SD合用。青霉素G[临床应用]对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选。3.螺旋体引起的感染钩端螺旋体、梅毒、回归热。治疗梅毒除早期轻症者外应采用大剂量治疗。青霉素G[临床应用]4.G+杆菌引起的感染破伤风、白喉、炭疽病，青霉素G只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与相应的抗毒素合用。青霉素G[临床应用]5.肺炎球菌感染如大叶肺炎、中耳炎等；【不良反应】1.过敏反应（最为常见）青霉素降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物。其降解产物作为半抗原，刺激机体产生抗体，抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应。青霉素G【不良反应】①一般过敏反应药热、药疹、血清病型反应等；②过敏性休克（最严重）表现冷汗、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。抢救不及时可危及生命。过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。青霉素G【不良反应】过敏反应的防治措施①详细询问过敏史：②皮肤过敏试验凡初次注射或停用3天后再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，反应阳性者禁用；③严格掌握适应症，避免滥用和局部用药；④避免饥饿时给药，注射后观察30分钟。①详细询问过敏史：②皮肤过敏试验：凡初次注射或停用3天后再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，反应阳性者禁用；③严格掌握适应症，避免滥用和局部用药；④避免饥饿时给药，注射后观察30分钟；⑤青霉素现配现用；⑥做好急救准备。一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或i.m0.1%AD0.5~1.0mg，严重者静注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药；吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等。防治措施：青霉素G【不良反应】2.赫氏反应治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽过程中出现发冷、发热、头痛、局部症状加剧等现象。3.局部刺激i.m引起局部疼痛、红肿、硬结。（二）半合成青霉素青霉素G杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改造得到多种半合成青霉素。半合成青霉素包括耐酸青霉素类、耐酶青霉素类、广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌青霉素类和抗革兰氏阴性杆菌青霉素类五种。（二）半合成青霉素1.耐酸青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于严重感染。2.耐酸耐酶青霉素类苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林耐酶—主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,双氯西林最强。耐酸—口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。（二）半合成青霉素3.广谱青霉素对G+、G-均有杀菌作用，耐酸不耐酶，可口服。氨苄西林对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G有交叉过敏。阿莫西林（羟氨苄西林）耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药浓度高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。（二）半合成青霉素4.抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。特点：除对G+、G-菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强5.主要用于G-菌的青霉素类美西林、替莫西林主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。二、头孢菌素类抗生素与青霉素G比特点：①化学结构相似，均有一个β内酰胺环。②理化特性相似，抗菌机制相同。③抗菌谱较广。④耐酶。⑤过敏反应较少。可口服二、头孢菌素类抗生素第一代头孢氨苄（Ⅳ）、头孢唑啉（Ⅴ）、头孢拉定（Ⅵ）、头孢噻吩（I）、头孢噻啶（Ⅱ）。第二代头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。第三代头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松第四代头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定二、头孢菌素类抗生素特点：对G+菌第一代﹥第二代﹥第三代对G一菌第三代﹥第二代﹥第一代肾毒性第一代﹥第二代﹥第三代（无）对酶稳定性第三代﹥第二代﹥第一代第四代头孢菌素对G+菌、G一菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定。二、头孢菌素类抗生素[临床应用]第一代主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染）。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉（i.m）。第二代可作为G-菌感染的首选药，常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。二、头孢菌素类抗生素[临床应用]第三代口服用于G-菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的G-菌所致严重感染；混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素。第四代用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。二、头孢菌素类抗生素【不良反应】常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类有部分交叉过敏。i.v致静脉炎，口服胃肠道反应。第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性可致肾小管坏死，大剂量i.v发生高钠反应。第二代头孢孟多、头孢哌酮大剂量出现低凝血酶原症和双硫仑反应，头孢哌酮引起腹泻。第三代偶见二重感染或肠球菌、绿脓杆菌、念珠菌增殖现象。第四代对肾脏损害目前未见有报道。