ACS长期抗血小板治疗的理论基础

血小板在ACS急性期和长期关键作用的再认识从血小板看ACS病程进展——以小见大，见微知著血小板(平均直径2-3μm)白细胞红细胞光学显微镜下(40×)脑血管疾病冠心病(包括ACS)外周动脉疾病血小板的基本结构与功能TX=血栓素，PF3=血小板第3因子，PF4=血小板第4因子，β-TG=β-血小板球蛋白，PDGF=血小板衍生生长因子，TSP=凝血酶敏感蛋白，5-HT=5-羟色胺，OCS=开放管道系统，DTS=致密管道系统，SMC=平滑肌细胞细胞器和内容物血小板表面结构骨架系统和收缩蛋白：微管、微丝、膜下细丝细胞膜细胞外衣：各种糖蛋白(GP)及糖链多种酶和受体：凝血酶受体、ADP受体、TX受体、5-HT受体PF3溶酶体：组织蛋白酶D、E、O等及多种水解酶α颗粒：PF4、β-TG、vWF、PDGF、TSP等致密颗粒：5-HT、ADP、ATP、Ca2+、肾上腺素等特殊膜系统：OCS、DTS血小板变形粘附聚集释放颗粒分泌参与凝血/溶栓血管收缩血块收缩趋化白细胞激活SMC……周玉杰,葛均波,韩雅玲.防栓抗栓现代治疗策略.人民卫生出版社.2006.BadimónL,VilahurG,PadróT.RevEspCardiol.2009;62(10):1161-78.血小板活化正常血小板在血液循环中呈圆盘状，沿着血流轴心的边缘流动，不与内皮组织粘附，自身也不形成聚集体多种因素促发血小板活化：−血管内皮损伤−血液高切变应力−炎症、免疫机制−药物−高血压、高胆固醇、吸烟、糖尿病−基因多态性活化的血小板变形、粘附、聚集正常血小板促进凝血释放颗粒，包括ADP、TXA2、5-HT等周玉杰,葛均波,韩雅玲.防栓抗栓现代治疗策略.人民卫生出版社.2006.BadimónL,VilahurG,PadróT.RevEspCardiol.2009;62(10):1161-78.BoarderMR,HouraniSM.TrendsPharmacolSci.1998;19(3):99-107.长期血小板&•易损性斑块的形成与发展•易损性血液急性期急性发作前血小板参与ACS病理各个环节血小板&•斑块破裂→血栓形成•血栓形成后急性演变血小板&•长期内皮功能障碍、炎症反应•多个破裂斑块和血栓的持续存在•其他因素GawazM,LangerH,MayAE.JClinInvest.2005;115(12):3378-84.血小板是启动动脉粥样硬化斑块形成的基石血小板活化后，粘附于内皮细胞，并分泌CD40L、IL-1β刺激内皮细胞分泌，同时趋化白细胞形成炎症环境，致动脉粥样硬化斑块形成血小板活化增加斑块及血液易损性催化血液凝固血管收缩血块收缩血小板活化粘附、聚集释放颗粒分泌细胞因子刺激内皮细胞趋化白细胞激活SMC易形成血栓血栓性并发症可能性大和进展快周玉杰,葛均波,韩雅玲.防栓抗栓现代治疗策略.人民卫生出版社.2006.BadimónL,VilahurG,PadróT.RevEspCardiol.2009;62(10):1161-78.LibbyP,TherouxP.Circulation2005;111(25);3481-8.血小板在ACS急性期血栓形成中的作用周玉杰,葛均波,韩雅玲.防栓抗栓现代治疗策略.人民卫生出版社.2006.PollackCVJr,GoldbergAD.JEmergMed.2008;34(4):417-28.胶原暴露组织因子血栓斑块破裂内皮损伤血管收缩血小板活化血小板粘附、聚集、释放凝血酶IIa凝血酶原II凝血瀑布纤维蛋白原纤维蛋白血流减慢血块收缩坚固ACS冠状动脉血栓形成对血小板依赖更高动脉血栓形成静脉血栓形成高流速、高度依赖血小板低流速、对血小板依赖度很低周玉杰,葛均波,韩雅玲.防栓抗栓现代治疗策略.人民卫生出版社.2006.血小板参与血栓形成后急性演变，增加ACS疾病不稳定性血栓演变的影响因素：局部-基质暴露程度-局部血流紊乱-狭窄的程度系统-血小板活化-血栓形成/溶解平衡不稳定动态变化血栓溶解血栓形成溶解/修复溶解/重构再通下游栓塞不完全阻塞完全阻塞CammAJ.TheESCtextbookofcardiovascularmedicine.2006.ACS急性期后血小板病理基础仍持续存在VizioliL,MuscariS,MuscariA.IntJClinPract.2009;63(10):1509-15.系统因素：血小板与内皮、炎症细胞的病理循环长期存在，导致持续高易损负荷局部因素：ACS患者多发破裂斑块，愈合缓慢，易诱发血小板活化聚集、血栓形成缺血组织正性刺激高活性血小板形成ACS罪犯血管长期存在内皮功能障碍16例AMI溶栓患者，评估梗死相关动脉的内皮功能心梗后早期(9±2天)内皮功能障碍明显(血管收缩-20±21%vs对照组血管舒张4±4%，P0.01)其中8例患者1年后随访，内皮功能有一定恢复，呈血管舒张反应(3±11%)IràculisE,CequierA,Gómez-HospitalJA,etal.JAmCollCardiol.2002;40(2):257-65.基线6个月最大剂量Ach作用下梗死相关动脉直径变化(%)*P=0.04最大剂量Ach=10-6mol/L80%非罪犯血管存在内皮功能障碍43例新发NSTEACS患者，观察非罪犯和血管造影正常冠脉的内皮功能：81%(35/43)患者于非罪犯血管处存在内皮功能障碍6个月后随访，其中77%(27/35)患者可见内皮功能改善，但仅59%为完全恢复ElbazM,CarriéD,BaudeuxJL,etal.Atherosclerosis.2005;181(2):311-9.基线6个月非罪犯血管内皮功能障碍的患者个体血管舒缩变化(%)最大剂量Ach=10-4mol/LACS患者常伴发多个易损斑块，导致长期预后不佳253例AMI患者的冠脉造影结果显示，39.5%患者存在多个易损斑块**易损/复杂斑块特征为腔内血栓、斑块溃烂、斑块不规则和血流受阻1年随访结果(%)(P值均≤0.001)GoldsteinJA,DemetriouD,GrinesCL,etal.NEnglJMed.2000;343(13):915-22.79%ACS患者存在罪犯病变外破裂斑块RioufolG,etal.Circulation2002;106:804-8.24例初发ACS患者IVUS结果显示：破裂斑块发生率平均为2.08处/人(0-6处)，不同ACS类型间无显著差异79%患者在罪犯病变外、70.8%在罪犯血管外及12.5%在三支冠脉中，发现存在1处破裂斑块，患者比例(%)79%ACS患者在罪犯病变以外存在1处破裂斑块(N=24)罪犯病变以外破裂斑块数量ACS罪犯病变愈合缓慢VanBelleE,LablancheJM,BautersC,etal.Circulation.1998;97:26–33.血管镜检查距MI发作时间MI后1个月总体情况1-10天11-30天斑块性质(不稳定)复杂+溃烂形态(%)黄色(%)467665815479血栓残留存在比例(%)突向管腔(%)7936754377-血管镜检查AMI患者梗死相关斑块的演变情况(N=56)*MI发作1月内斑块不稳定性仍呈上升趋势至MI发作1个月，仍有54%斑块呈复杂形态，79%为黄色斑块，血栓残留率高达77%*72%行溶栓治疗再灌注治疗后罪犯斑块愈合过程持续≥6个月罪犯病变黄色斑块比例(%)罪犯病变血栓比例(%)血管镜下罪犯病变黄色斑块比例****†*†*p0.005vs.0月;†p0.005vs.1个月*p0.05vs.1个月血管镜下罪犯病变血栓比例UedaY,AsakuraM,YamaguchiO,etal.JAmCollCardiol.2001;38(7):1916-22.罪犯病变外破裂斑块同样愈合缓慢罪犯病变外破裂斑块数为1.67处/人(1-4处)平均随访13个月，罪犯病变外破裂斑块完全愈合*率仅30%，其中仍有47%为黄色斑块；提示，破裂斑块愈合非常缓慢，且愈合斑块的重复破裂不能排除血管镜所见基线情况(罪犯病变外破裂斑块n=50）平均随访13个月情况愈合斑块(n=15)非愈合斑块(n=35)血栓红色(%)灰白(%)9656400--1001783斑块黄色(%)裂隙(%)碎瓣(%)溃烂(%)92441812470009746116*斑块完全愈合的定义为新生内膜覆盖及血栓和复杂斑块(表面不规则，包括裂隙、碎瓣和溃烂)消失TakanoM,InamiS,IshibashiF,etal.JAmCollCardiol.2005;45(5):652-8.小结血小板对ACS进展起到关键作用，其参与ACS病理各个环节血小板诱发易损性斑块、血液的形成与发展，当斑块破裂时，血小板大量活化、聚集，参与血栓的形成和演变，导致ACS急性发作ACS急性期后，全身系统存在长期内皮功能障碍、炎症反应，血管局部多个破裂斑块和血栓持续存在，及缺血组织的正性刺激作用，可能不断引发血小板病理性活化，导致疾病预后不佳ACS长期抗血小板治疗的理论基础长期血小板&•易损性斑块的形成与发展•易损性血液急性期急性发作前血小板参与ACS病理各个环节血小板&•斑块破裂→血栓形成•血栓形成后急性演变血小板&•长期内皮功能障碍、炎症反应•多个破裂斑块和血栓的持续存在•其他因素长期抗血小板治疗的病理基础罪犯病变/斑块非罪犯病变/罪犯病变外斑块•斑块愈合缓慢•血栓残留•内皮功能长期受损支架术后溶栓后PTCA后血小板活化、聚集血栓形成ACS患者常伴有多个易损和破裂斑块，总易损负荷高，存在长期再发风险ACS患者总易损负荷高血管内超声血管造影尸检结果众多患者的冠脉中存在多个易损和破裂斑块Mannetal.Heart.1999.Burkeetal.NEnglJMed.1997.炎症因子检测(MPO*)Goldsteinetal.NEnglJMed.2000.Nissenetal.AmJMed.2002.Rioufoletal.Circulation.2002.Buffonetal.NEnglJMed.2002.NaghaviM,LibbyP,FalkE,etal.Circulation.2003;108(14):1664-72.*MPO=中性粒细胞髓过氧化物酶FusterV,SteinB,AmbroseJA,etal.Circulation.1990;82(3Suppl):II47-59.ACS事件存在长期不可预测性ACS事件是一个非线性的发展过程，斑块破裂和血管阻塞呈高度不可预测性多项冠脉造影研究证实，斑块破裂可常发生在原本管腔不严重狭窄处，增加了筛查的难度例数(n）基线不同程度狭窄的病变比例(%)疾病进展类型50%50-70%70%25721612UA23483022MI2966313MI罪犯病变与非罪犯病变引起再发事件的概率相当697例ACS患者，给予成功的PCI和完善的后续治疗，平均随访3.4年，观察主要不良心血管事件*。结果显示，罪犯病变(原始治疗部位)与非罪犯病变导致再发事件的概率相当(12.9%vs11.6%)其中，近60%再发事件均发生于随访第1年所有再发事件罪犯病变相关再发事件非罪犯病变相关再发事件不确定来源13.2%7.9%6.4%0.9%(年)主要不良心血管事件比例(%)*指心源性死亡、心脏骤停、MI、或因不稳定心绞痛或心绞痛恶化住院StoneGW,MaeharaA,LanskyAJ,etal.NEnglJMed.2011;364(3):226-35.溶栓后罪犯病变愈合缓慢VanBelleE,LablancheJM,BautersC,etal.Circulation.1998;97:26–33.血管镜检查距MI发作时间MI后1个月总体情况1-10天11-30天斑块性质(不稳定)复杂+溃烂形态(%)黄色(%)467665815479血栓残留存在比例(%)突向管腔(%)7936754377-血管镜检查AMI患者梗死相关斑块的演变情况(N=56)，72%行溶栓治疗MI发作1月