ACTION试验肾病及糖尿病亚组

ACoronarydiseaseTrialInvestigatingOutcomewithNifedipineGITSACTION试验肾病及糖尿病亚组分析高血压领域重要研究再次表明降压本身的重要性ACTIONCCBvsPPEACEACEIvsPCAMELOTCCBvsPvsACEIHTN＋CADCHD/CADHTN＋CHDINSIGHTCCBvsDINVESTCCB+ACEIvsBB+DVALUECCBvsARBASCOTCCB+ACEIvsBB+DHTNHTN血压要控制在什么水平？JNC-Ⅶ:130/80mmHgWHO/ISH高血压防治指南：尿蛋白1克/日的患者：130/80mmHg尿蛋白1克/日的患者：125/75mmHg高血压合并肾病或糖尿病患者的治疗CCB护肾机制：血流动力学CCB体循环压↓扩张入球小动脉体循环压对肾小球内的压力传导↑肾小球内的毛细血管静水压↓改善肾小球内的高滤过、高灌注状态＋体循环压对肾小球内的压力传导↓总体效应173mmHg138mmHg99mmHg82mmHg200190180170160150140130mmHgSBP用药前用药后DBPmmHgHOPEPROGRESSCAPPPINSIGHTNORDILHOTSTONESTOP-2ALLHATLIFE120110100908070拜新同®最有效降低收缩压——INSIGHT大型临床试验证实用药前用药后CCB护肾机制：其它机制能促进尿钠排泄，从而预防体内的水钠潴留减轻肾脏缺血，防治肾小球肥大减轻钙负荷清除自由基抗增殖既往关于ACEI/ARB的试验中存在的问题众多证明ACEI/ARB的肾保护作用优于安慰剂的试验中，两组血压达标情况常不相同，治疗组降压作用更强研究名称两组的血压控制差异多数高血压患者需联合用药以达降压目标试验目标血压(mmHg)UKPDSDBP85ABCDDBP75MDRDMAP92HOTDBP80AASKMAP92所用降压药物的数量DBP=舒张压;MAP=平均动脉压BakrisGLetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.既往关于ACEI/ARB的试验中存在的问题在众多临床证明ACEI/ARB优于对照组的试验中，试验组实际上是与CCB合并使用RENNAL77.9%MICROHOPE44%HOPE68%这类试验中，血压下降越明显，蛋白尿下降越明显，提示降压在肾保护中的重要作用减少蛋白尿与ACE抑制剂相当250200150100500尿蛋白(mg/24h)治疗前治疗后37%*治疗前治疗后37%*拜新同®依那普利DeQuattroV,LeeDP.Cardiology.1997;88Suppl13:38-42*P0.01拜新同的肾保护功能1.84.6p0.00016543210拜新同®利尿剂联合用药肾功能损害*的发生率患者百分数(%)*两次测量结果，肾小球滤过率与基线值相比降低均超过25%拜新同®对肾功能的保护拜新同®对肾脏的保护作用INSIGHT:对肾小球滤过率（GFR）的影响拜新同®利尿剂联合用药80毫升/分钟基线期第1年75706560p0.05第2年第3年最后一次随访肾小球滤过率0.90.80.70.6血肌酐(mg/dl)拜新同®依那普利ShigeakiBaba,TheJ-MINDStudyGroup.Diabetesresearchandclinicalpractice54(2001)191-20106121824月**P0.01,与治疗前比较**拜新同®减缓糖尿病肾病进展优于ACEIJ-MIND试验，N=436例高血压糖尿病肾病患者J-MIND试验ACTION试验最新亚组结果揭晓肾病亚组ACoronarydiseaseTrialInvestigatingOutcomewithNifedipineGITSACTION:试验设计在冠心病最佳基础治疗之上加用安慰剂每天一次n=3,840在冠心病最佳基础治疗之上加用拜新同®30–60mg每天一次n=3,825012345年研究结束稳定性心绞痛患者年龄35岁n=7,6656LubsenJ,Poole-WilsonPA,PocockSJ,etal.EurHeartJ1998;19(supplI):I20–32.ACTION：患者入选标准•有症状的稳定性心绞痛患者（LVEF40%）•需要使用-阻滞剂和/或硝酸盐治疗•符合下列条件之一–有心肌梗死病史–有CAD血管造影证据（或PTCA/CABG病史）–运动试验阳性或心肌灌注缺损Poole-WilsonPA,etal.Lancet2004-08-31代表了临床实践中最常见的冠心病患者拜新同®(n＝3825)对照组(n＝3840)肌酐（mg/dl）：均值（SD）1.09(0.22)1.09(0.21)1.5mg/dl(男)1.4mg/dl(女)(%)153(4.1)130(3.4)肌酐清除（ml/min）：均值（SD）78.3(23.6)78.7(24.3)60mg/min(%)811(22)837(22)尿酸（mg/dl）：均h值（SD）5.9(1.42)5.92(1.43)≧7mg/dl(%)773(21)803(22)以上任何一项异常（%）1398(37)1443(38)ACTION试验：患者肾功能基线参数ESHCongress200540%的冠心病患者伴有肾功能异常﹗两组基础降压药物使用状况拜新同®组(n＝3822)对照组(n＝3839)ACEI或ARBs（%）3039利尿剂（%）2024-受体阻滞剂（%）7879JHypertension2005;23:641-648.－－对照组更多地使用ACEI或ARBACTION研究拜新同®改善冠心病患者尿酸代谢024最后随访（4.5-6年）尿酸(mg/dL)37103840324034552974319129973210随访（年）5.705.805.906.006.106.3034583672对照组6.20拜新同®ESHCongress2005ACTION研究拜新同®改善冠心病患者钾离子浓度024最后随访（4.5-6年）钾离子(mmol/L)随访（年）4.464.444.424.404.384.364.343725349338403672323634552985319129983210拜新同®对照组ESHCongress2005ACTION研究拜新同®显著减少冠心病伴肾功能异常患者临床事件发生50100150200250300任何原因引起的卒中和TIA确诊心力衰竭拜新同®组对照组P0.05P0.0525618686120临床事件发生例数ACTION研究ACTION肾病亚组结论拜新同®对伴有肾病的冠心病患者：•改善肌酐、尿酸、血钾等多项肾功能指标•显著减少脑卒中、TIA和心力衰竭•安全用于肾功能异常患者显著改善冠心病伴肾病患者的临床预后ACoronarydiseaseTrialInvestigatingOutcomewithNifedipineGITSACTION试验最新亚组结果揭晓糖尿病亚组ACTION:两组患者的基线状况48.2(6.4)48.3(6.4)平均射血分数（标准差）14(545)15(565)糖尿病(%,n)92(3,526)93(3,544)心绞痛发作(%,n)50(1,924)52(1,974)心肌梗死病史(%,n)对照组拜新同®组52(2,002)52(1,975)高血压(%,n)14.5%患者有糖尿病（n=1113）拜新同®对照组糖尿病人群平均收缩压（mmHg）1451401351301250.06.05.03.02.01.04.0时间（年）拜新同®改善糖尿病患者血压控制情况ACTION研究拜新同®对照组糖尿病患者时间（年）0.00.00.10.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.535％30％25％20％15％10％5％0％BP130/80mmHg的患者百分数整个治疗过程中，拜新同®组患者血压达标（130/80mmHg）比例更高ACTION研究对照组使用了更多其它降压药物拜新同®对照组P值-受体阻滞剂89％90％NSACEI/ARB65％72％0.01利尿剂45％52％0.01ACTION研究将高血糖作为不良反应报告3.5/100患者年Vs2.6/100患者年代谢情况：两组血糖进展情况拜新同®对照组151050-501234时间（年）平均血糖（mg/dl）变化（se）ESHCongress2005ACTION研究拜新同®显著减少需要胰岛素治疗的糖尿病患者数量拜新同®对照组P值胰岛素32％38％0.02二甲双胍53％55％NS磺脲类66％68％NSACTION研究213（9.94）199（8.80）血管事件或血管重建术288（15.12）258（12.22）死亡，心血管事件或介入操作158（6.89）148（6.12）心血管事件112（4.48）113（4.37）一级安全性终点171（7.46）164（6.78）一级有效性终点对照组拜新同®0.61.61.41.21.00.8拜新同®组更优对照组更优风险比（95％CI）ACTION试验主要终点：糖尿病患者受益更多ESHCongress2005ACTION试验：糖尿病患者中单独终点HR95％CIP值全因死亡1.060.74~1.510.77急性心肌梗死0.900.62~1.310.60顽固性心绞痛0.730.45~1.180.20冠状动脉造影0.760.61~0.930.01PCI0.830.60~1.150.26CABG0.910.65~1.270.58充血性心力衰竭0.670.41~1.090.11INSIGHT试验：拜新同®显著降低高血压患者糖尿病的发生0246P=0.023利尿剂联合用药8拜新同®患者百分数(%)GiuseppeMancia,et.al.Hypertension.March.20035.64.3拜新同®减少高血压合并糖尿病患者复合终点的发生率患者百分数(%)0.04.08.0利尿剂联合用药12.0p=0.0314.2拜新同®16.020.018.7Hypertension.March.2003**所有主要终点、非心脑血管性死亡、肾衰、心绞痛和短暂性脑缺血INSIGHT研究临床试验结果：CCBs与传统的以利尿剂为主的治疗相比，可减少新发糖尿病风险噻嗪类和/或-阻滞剂，尤其是两药合用时新发糖尿病风险最大任何疾病影响预后都是需要过程的，不能说一发生糖尿病这个患者的心血管风险就立刻上升只要积极控制血压可以在很长时间内将心血管风险降低至与无糖尿病患者相同。ACTION糖尿病亚组结论拜新同®对伴有糖尿病的冠心病患者：•显著改善患者血压控制情况•减少改善血糖控制，减少使用胰岛素患者•显著减少心血管病联合终点事件（死亡、心血管病事件和介入操作）•安全用于合并糖尿病的冠心病患者钙拮抗剂治疗高血压，从硝苯地平起步……钙拮抗剂因硝苯地平而兴起、因硝苯地平而争议、又因硝苯地平控释片而再度腾飞拜新同®药物治疗学与药剂学的完美结合DHP钙拮抗剂长效制剂的进展类型缓释剂型控释剂型长作用药物药物特点受缓释技术所限制控释技术药物半衰期长膜介导作用（membrane-mediatedaction)代表药物硝苯地平缓释片，非洛地平缓释片硝苯地平控释片氨氯地平拉西地平缓释制剂与控释制剂•缓释制剂sustained-releasepreparations系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。•控释制剂controlledreleasepreparations系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。药物释放的类型kDiDo一级释放:释药速率=kDi1=kDi特点：先快后慢零级释放:释药速率=kD