肿瘤病因学

山东医专医学影像系李苗苗第三章肿瘤病因学肿瘤病因学研究肿瘤发病原因和发病机制细胞基因组的改变遗传性突变（基因因素）环境因素（化学致癌物、电离辐射、病毒等）激活癌基因抑制抑癌基因基因产物改变/缺失恶性肿瘤•分子生物学基础第一节•外源性致癌因素第二节•肿瘤发生的机体因素第三节•肿瘤干细胞学说第四节第一节分子生物学基础癌基因：存在于人体中，正常情况下参与细胞增殖调控，激活后诱导肿瘤发生的病毒癌基因。原癌基因：正常情况下癌基因在人体中以非激活的形式存在，称为原癌基因第一节分子生物学基础抑癌基因：通过染色体或基因水平缺失导致编码的蛋白失活而引起的细胞恶性转化的基因最常见Rb基因：最早发现的，和儿童视网膜母细胞瘤发生有关P53基因：主要有活化暂时性细胞周期停滞、诱导永久性细胞周期停滞（老化）和促进细胞凋亡三大功能第一节分子生物学基础癌变多阶段学说：首先一个细胞有了基因突变，使其在一般正常细胞不足以分裂的条件下能够进行细胞分裂，结果是子代细胞具有了亲代细胞同样的不正常分裂能力，使这种细胞继续分裂下去，随后，这些细胞中的某一个基因又获得一次突变，使其生长、分裂的能力进一步加强，如此进行下去，某一个细胞最终发展成为恶性肿瘤细胞，具有失控性生长和转移的潜能APC基因突变或丧失DNA甲基化丧失Ras基因突变DCC基因突变P53基因突变正常上皮过度增生早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤结肠腺癌以结肠癌发生为例：第二节外源性致癌因素化学致癌因素物理致癌因素病毒致癌因素第二节外源性致癌因素1775年Pott发现烟筒清扫工的男性患阴囊癌的比率很高1875年Volkman和Bell发现长期与液体石蜡和焦油接触的工人易患皮肤癌…………化学物质与肿瘤形成有关凡是能引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物直接作用于细胞，致癌力强，作用迅速进入人体需要代谢，其活性产物致癌单独作用不致癌，促进其他物质致癌化学致癌物直接致癌物间接致癌物促癌物分类方法二：化学致癌物与人类肿瘤的关系肯定致癌物•经流行病学确定•临床医师及科学家都承认其致癌作用•剂量越高，致癌能力越强可疑致癌物•体外转化能力•接触时间越长，发病率越高•动物致癌实验阳性，但偶尔出现阴性•缺乏流行病学依据潜在致癌物•动物实验中一般为阳性•尚无资料说明对人具有致癌性肯定致癌物可疑致癌物潜在致癌物砷及砷化物丙烯腈氯仿联苯胺碱性品红DDT苯黄曲霉素亚硝基脲石棉二甲基硫酸盐镉及镉化合物铬及铬的化合物镍及镍化合物四氯化碳2-萘胺氮芥二甲基肼氯乙烯铍及铍化合物钴、铅、汞4-氨基联苯非那西丁肼常见化学致癌物1.亚硝胺：最受关注的化学致癌物之一，致癌谱广，分为亚硝酸胺和亚硝胺两类烟雾酸菜烧烤油炸常见化学致癌物2.真菌霉素：最常见黄曲霉素，毒性极强。代表性的为黄曲霉毒素B1，进入体内形成环氧化合物，之后经过一系列反应诱发肿瘤。如肝癌烧烤常见化学致癌物3.多环芳烃类：一类含苯环的化学致癌物，又名多环碳氢化合物，小剂量即可引起局部组织细胞恶变，如3,4-苯并芘，1,2,5,6-双苯并芘等。除广泛分布于烟雾、烧烤类之外，主要要源于汽车尾气、工业废气及家庭烟道气等。诱发肺癌及皮肤癌烧烤常见化学致癌物4.芳香胺和偶氮染料类：含有苯环和氮原子，主要存在着色剂，除草剂合成染料等，导致膀胱癌、肝癌等烧烤5.苯类：容易导致白血病6.其他类1）有致癌性的药物、农药2）内源性致癌物3）植物致癌成分二、物理致癌因素1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素，主要以短波和高频为特征的电磁波的辐射，以及电子、质子、中子、α粒子等的辐射。电离辐射形成自由基，损伤DNA烧烤辐射有关肿瘤：1）皮肤癌：二、物理致癌因素烧烤3）甲状腺癌接受0.2Gy照射即可导致滤泡性甲状腺癌。女性比男性高。5岁以下儿童危险性更高4）肺癌辐射导致肺癌主要来自二战后广岛、长崎原子弹爆炸幸存者。气管、支气管和肺剂量达到1Gy时14年后可发生肺癌5）乳腺癌育龄期妇女对辐射敏感性最高6）骨肿瘤7）多发性骨髓瘤和淋巴瘤8）其他肿瘤二、物理致癌因素2.紫外线紫外线（UV）包括三种不同波段：UVA（320-400nm）、UVB（280-320nm）、UVC（200-280nm），地球表面主要是UVA（90%-99%），少部分UVB（1%-10%）。致癌能力：UVBUVA（1000-10000倍）紫外线破坏人体DNA，正常情况下，人体通过光修复和核苷酸切除修复两种机制修复DNA损伤，一旦过度损伤就不能正常修复，容易导致皮肤癌二、物理致癌因素3.热辐射三、致瘤性病毒病因不明，密切相关1908年，Ellermann和bang发现白血病鸡的无细胞滤液能导致健康鸡患白血病，奠定病毒致癌的实验基础1933年Shope将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植导致浸润性鳞癌发生1936年Bittner证实含有致瘤病毒的乳汁可以将鼠乳腺癌传给子代20世纪50年代发现鼠白血病由病毒引起1964年发现EB病毒，并发现与人类鼻咽癌有关……肿瘤病毒：指能引起机体发生肿瘤，或使细胞发生恶性转化的病毒三、致瘤性病毒1.致瘤性病毒分类致瘤性RNA病毒致瘤性DNA病毒既有病毒增殖，又可转化细胞只有转化细胞作用，无病毒增殖（EBV除外）转化细胞效率很高，有时一个病毒分子即可转化转化效果差，可能需要10-100个病毒分子才能转化有反转录酶无反转录酶有包膜不一定有包膜三、致瘤性病毒2.致瘤性病毒感染宿主细胞方式与细胞转化1.增殖性感染或裂解性感染•允许性细胞：病毒在细胞中繁殖复制，导致细胞裂解，死亡，这种细胞称为允许性细胞。虽然开始养料充分，病毒复制所需基因足够，但是细胞死亡之后病毒没有寄生场所，同归于尽2.非增殖性感染或顿挫性感染•指病毒在细胞内不完全复制或复制率很低。即某个阶段病毒复制，而且不是所有的病毒基因都复制，本质上是病毒使细胞发生遗传性改变，称为非允许性细胞；即协同发展三、致瘤性病毒3.常见致瘤性病毒1）EB病毒与鼻咽癌、Burkitt’s淋巴瘤EB病毒属于疱疹病毒，与人类多种肿瘤有关LMP1是EBV的致瘤蛋白，其可能使鼻咽癌鳞状上皮发生变化，逐渐形成恶变，导致鼻咽癌发生Burkitt淋巴瘤首先在非洲名为Burkitt的小孩身上发现并命名，是一种B细胞淋巴瘤。EBV对B细胞有很高的亲和性，两者很容易结合，使感染的B细胞发生多克隆增生，出现Burkitt淋巴瘤三、致瘤性病毒3.常见致瘤性病毒2）肝炎病毒与肝癌(三部曲)肝炎肝硬化肝癌HBV:主要致癌病毒，分为8种亚型，亚洲主要为B型和C型，其中C型致癌能力更强，西方D型比A型更容易致癌。HBV基因整合到C-myc癌基因等，多步骤诱发肝癌HCV:不整合到人类基因中，主要通过机体长期慢性免疫反应，间接损伤肝细胞三、致瘤性病毒3.常见致瘤性病毒3）人乳头状瘤病毒HPV与宫颈癌HPV属于DNA病毒，能引起人类皮肤黏膜鳞状上皮增生。多种分型，HPV16和HPV18主要致瘤病毒，其编码的E6、E7基因转录产物，引起人类宫颈癌目前HPV免疫疫苗已经上市（查查名字）4）人类T细胞白血病病毒（HTLV）与人类T细胞白血病HTLV是目前发现的唯一一种与人类肿瘤相关的RNA病毒，类似于AIDS病毒，作用于CD4+T细胞，主要导致人类T细胞白血病第三节肿瘤发生的机体因素一遗传与肿瘤1）常染色体显性遗传：视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤等。家族遗传的癌前病变如：结肠多发性腺瘤性息肉、神经纤维瘤病等。发病特点是：早发（儿童期）、肿瘤多发，常累及双侧器官2）常染色体隐性遗传的遗传综合征Bloom综合征，着色性干皮病等，这类病人常有某种遗传缺陷，如免疫缺陷、染色体缺陷和内切酶等的缺陷第一节遗传与肿瘤3）遗传因素与环境因素相互协同环境因素对肿瘤发生的影响是复杂的，表现在多基因改变影响肿瘤遗传如：乳腺癌（BRCA1/2）、食管癌（饮食）、胃肠道肿瘤、鼻咽癌、前列腺癌、白血病等•单核苷酸多态性：当基因组DNA一个位点上有两个可互相替换的碱基出现的频率均大于1/100时，该位点称为SNPSNPSNP位点肿瘤易感性易感基因高危人群第三节肿瘤发生的机体因素二免疫与肿瘤1）肿瘤抗原肿瘤特异性抗原（TSA）:只存在于肿瘤细胞肿瘤相关抗原（TAA）：肿瘤细胞和正常细胞均可查见2）抗肿瘤免疫机制细胞免疫为主，体液免疫为辅细胞免疫：CTL（抗原抗体识别）、NK（NK受体等）及巨噬细胞（ADCC、吞噬）等体液免疫：激活补体和介导NK细胞参加的ADCC作用第三节肿瘤发生的机体因素二免疫与肿瘤3）免疫监视免疫功能缺陷容易发生肿瘤，如器官移植患者和AIDS患者长期服用免疫抑制剂，容易出现淋巴瘤，AIDS还易出现Kaposi肉瘤免疫功能正常人中，肿瘤如何逃避免疫监视机制？第三节肿瘤发生的机体因素三年龄与肿瘤可能原因，年龄增长，细胞老化速度加快，处理过程出现问题导致多次突变，发生肿瘤四性别与肿瘤可能与内分泌激素水平有关，如乳腺癌高发女性或者与其他复杂因素的相互作用有关，如工种、生活环境及压力等五肥胖与肿瘤机制不明，可能与过多脂肪细胞的一些功能及代谢有关六炎症与肿瘤炎症是肿瘤微环境中的一个关键组成成分，长期炎性刺激可能导致肿瘤，如胃溃疡形成的胃癌第三节肿瘤发生的机体因素六炎症与肿瘤炎症是肿瘤微环境中的一个关键组成成分，长期炎性刺激可能导致肿瘤，如胃溃疡形成的胃癌但炎症能否直接导致肿瘤发生，长期炎症刺激是否一定发生肿瘤，炎症是否是肿瘤进程的必然因素尚未可知七种族和地理因素不同地域和种族肿瘤发生率差异性大，如欧美国家乳腺癌发病率比日本高4-5倍我国广东、四川、香港等地鼻咽癌高发可能是由于不同地理位置环境和生活习惯导致第四节肿瘤干细胞学说(CSC)肿瘤干细胞学说：认为肿瘤细胞中存在一种具有干细胞特性的细胞群，能够自我更新和分化为普通的肿瘤细胞，是维持肿瘤生长和肿瘤复发转移的根源。寻找到这类细胞，并加以杀伤，才能够根治肿瘤1）不对称分裂，形成来源相同、特征相似的异质性肿瘤2）在肿瘤组织中所占比例极小，一般0.2%-5%，但致瘤能力极强3）表面标记具有一定的特异性，如乳腺癌干细胞表面表达ESA+CD44+CD24-/lowLin-4）治疗抵抗，表现为对放化疗不敏感CSC特性第四节肿瘤干细胞学说(CSC)第一种观点：CSC来源于正常组织干细胞•干细胞发生基因突变导致自我更新和分化的调节不受控制，过度生长、增殖，成为恶性肿瘤第二种观点：正常体细胞突变后获得自我更新能力•上皮间质转化（EMT），也就是说体细胞发生突变，获得了转化、更新能力，EMT使这种细胞更具侵袭性共识•肿瘤是基因病•瘤细胞单克隆形成扩增肿瘤•原癌基因/癌基因改变诱发肿瘤，受环境和遗传因素影响•肿瘤发生是长期、阶段性、多基因突变的积累过程•免疫系统在肿瘤进程中发挥重要作用12345QA&提问答疑&