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乳腺癌•广州中医药大学第一临床医学院肿瘤教研室王雄文乳腺癌的定义•广义：原发于乳腺（男性、女性）主质和间质（脂肪、纤维结缔组织、血管及淋巴管）的恶性肿瘤。•侠义：原发于乳腺主质（乳腺导管系统和小叶）的恶性肿瘤。乳腺癌流行病学•乳腺癌美国为女性恶性肿瘤发病率的首位，占26％。•中国大城市的女性乳腺癌的发病率在明显增加。天津市女性乳腺癌1980年的发病率为17.5／10万，至1989年为23.5／10万。•上海1998年的发病率为47／10万，已达到中等发达国家的水平。•北京市1991年女性乳腺癌死亡率为7.8／10万，占全部癌症死亡率的第6位。•美国乳腺癌发病年龄的分布曲线我国乳腺癌发病特点•发病高峰45-55岁，绝经前妇女发病率较欧美偏高。•大城市妇女发病率高于中小城市及农村妇女•组织学分级相对较高乳腺癌的分类文献概述病名：“乳岩”、“乳石痈”、“奶岩”等•历代文献：晋.葛洪《肘后备急方》宋.陈自明《妇人大全良方》金元.窦汉卿《疮疡经全书》明.李挺《医学入门》•症状：陈实功《外科正宗》：初如豆大，渐若围棋子，半年一年，二载三载，不痛不痒，渐渐而大，妇生疼痛，痛则无解。日后肿如堆粟，或如复碗，紫色气秽，渐渐溃烂，溃者如岩穴，凸者如泛莲，疼痛连心，出血则臭，其时五脏俱衰，四大不救，名曰‘乳岩’。病因病机：陈实功《外科正宗》：“忧郁伤肝，思虑伤脾，积想在心，所愿不得不志者，致经络痞涩，聚结成核。”病久可致气血亏损。清.张璐《张氏医通》：“乳岩属肝脾二脏久郁，气血亏损”。治法：内服外敷开刀•方药《妇人良方》（宋.陈自明）：“乳岩初患，用益气养荣汤，加味逍遥，加味归脾，可以内消；若用行气破血之剂，则速死亡。”《外科证全生集》：犀黄丸《医宗金鉴》：神效瓜蒌散等。预后：《外科正宗》：凡犯此者，百人必百死……，清心静养……，服药调理，只可苟延岁月。《外科证全生集乳岩》：大忌开刀，开则翻花最惨，万无一活一、中医病因学•⑴正气虚亏，外邪侵袭“壮人无积，虚人则有之”。•⑵情志内伤，忧思郁怒根据脏腑经络学说，肝脉布络胸胁，宜疏泄条达；郁怒伤肝，肝失疏泄则胸胁脉络气机不利。脾伤则运化无权，痰浊内生，以致无形之气郁与有形之痰浊相互脚凝，经络痞涩，日积月累，结滞乳中而成本病。•⑶肝肾不足，冲任失调肾为元气之根，冲任之本。肾气充盛则冲任脉盛。冲任之脉起气街（胞内），与胃经相连，循上行乳房。冲为血海，任主胞胎，冲任之脉系于肝肾，肝肾不足或因肝病及肾，终致冲任失养。冲任失调，血行不畅，加之肝失疏泄，致气滞血瘀，阴于乳中而成本病。•⑷火毒蕴结肝郁化火，或痰浊结聚，或气滞血瘀，积久化火⑸外邪客于经脉正虚，外邪乘虚而入，致气滞，血瘀，痰凝，结而成块。•⑹先天禀赋异常•⑺饮食失宜：现代病因及高危因素•年龄45-59岁•月经初潮早于12岁•闭经晚于50岁•初产年龄大于35岁•有家族乳腺癌病史（BRCA基因表达）•对侧乳腺癌史•电离辐射•口服避孕药二、临床表现•1、乳腺肿块、注意肿块大小、性质、边缘、形状数目、活动度等。•2、乳房皮肤改变、当癌瘤侵及悬韧带时，推动肿块时皮肤可呈“酒窝征”；当侵及表皮时，皮肤可呈桔皮样改变。•3、乳头的改变，可出现乳头回缩；乳头溢液，溢液可为血性、浆液性或乳汁样，乳头糜烂，称癌性湿疹，或派杰病（paget’sdisease）。•4、相关部位淋巴结肿大。•5、癌瘤侵入腋淋巴管发生填塞或压迫腋静脉，则可发生患侧上肢水肿；癌瘤侵及颈交感神经则表现为瞳孔缩小，眼睑下垂，眼球内陷的何纳氏综合征；癌瘤转移到其它器官，则相应出现该器官的临床表现。如肺转移出现咳嗽或呼吸困难，转移到骨则出现该处的骨痛等。•6、全身表现：晚期大多数可出现消瘦、贫血、纳差、倦怠、乏力等症状。三、诊断及鉴别诊断•中医诊断：望、闻、问、切四诊资料。•西医诊断：四诊及理化检查、影像学检查。1、问诊主要询问肿块发现时间、生长速度、疼痛情况、是与月经有关及治疗经过效果如何等，还须特别注意发生乳癌的八大高危因素。2、视诊观察两侧乳房大小，是否对称、乳头有无回缩、乳房下缘弧度有无发亮和乳房皮肤颜色、皮肤有无凹陷征，或肿块隆起征。3、触诊包括检查：⑴肿块及乳腺组织；⑵区域淋巴结。⑶其他。4、辅助检查X线检查CT或MRI检查导管造影或气体造影近红外线乳腺扫描检查高频超声检查乳腺导管内镜检查PET-CT5、病理活检诊断金标准细胞学检查：细针吸法检的方法。组织病理学检查，比针吸细胞学检查更可靠(切割针穿刺标本、手术组织等）。CTscan细胞学诊断•细胞、病理诊断为金标准•细抽吸针穿刺活检•乳液病理检查•乳腺导管内镜检查病理学诊断•较细胞学诊断含更多组织特征，信息量大，更准确•术前：粗切割针，导管内镜活检，皮肤及淋巴结活检•术后病理WHO乳腺癌的病理组织学分类•非侵润性（导管内癌、小叶原位癌）•侵润性（侵润性导管癌、导管内癌为主的侵润性导管癌、侵润性小叶癌、粘液腺癌、髓样癌、乳头状癌、管装癌、腺样囊性癌、分泌性癌、大汗腺样癌、伴化生的癌）•乳头派杰病癌基因、抑癌基因、膜受体表达的临床意义•P53•C-myc•Bcl-2/BAX•ER•PR•HER1/HER2/HER3/HER4乳腺癌相关肿瘤标志物•癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA,小于5ng/ml)•CA153•组织多肽抗原（TPA)与组织多肽特异性抗原（TPS)•铁蛋白•人绒毛膜促性腺激素（HCG)•癌基因/抑癌基因乳腺癌的组织学分级•腺管形成（75％1分、10-75％2分，无或小于10％3分）•细胞核多形性（细胞大小一致，形态较规则，核规则，软色质匀细1分；1/3细胞大小不一致，形态不规则，核不规则，软色质较粗2分；除此之外3分）•核分裂计数（10高倍镜视野瘤细胞核分裂数小于31分；4-52分；6以上3分）•3-5分1级；6-7分2级；8-10三级鉴别诊断乳腺良性肿瘤•良性上皮肿瘤：导管内乳头状瘤、乳头腺瘤、腺瘤、腺肌上皮瘤•良性结缔组织和上皮混合性肿瘤：纤维腺瘤•其他良性肿瘤：错构瘤、脂肪瘤等与其他乳腺非肿瘤性疾病鉴别•乳腺结核•乳腺炎•乳腺脂肪坏死•硬化性腺病•其他恶性肿瘤：叶状囊肉瘤、间质肉瘤、癌肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤恶性纤维组织瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、淋巴瘤等良、恶性肿瘤分子生物学行为差异•基因组：不稳定•端粒酶：永生化趋势细胞增殖周期良、恶性肿瘤的细胞生物学行为差异0102030405060708090第一季度第三季度东部西部北部恶性肿瘤损害机体的方式•过度生长，占位病变破坏机体正常组织、器官功能。•破坏免疫系统的功能。•过度消耗，耗竭机体营养。乳腺癌的转移途径•局部侵润•淋巴转移•血行转移AJCC乳腺癌临床TNM分期•Tx：原发肿瘤情况不详（已被切除）。•T0：原发癌瘤未扪及。•Tis：原位癌（非浸润癌及未查出肿块的乳头湿疹样癌）。•Tis（DCIS）导管内原位癌•Tis（LCIS）小叶原位癌•Tis（Paget`s)乳头Paget病无伴有肿块•注：伴有肿块的Paget病按肿块大小分类。•T1：癌瘤长径≤2cm。(T1micT1a-c)•T2：癌瘤长径＞2cm，≤5cm。•T3：癌瘤长径＞5cm。•T4：瘤癌大小不计，但侵及皮肤或胸壁（肋骨、肋间肌、前锯肌）。•T4a：肿瘤直接侵犯胸壁。•T4b：乳房表面皮肤水肿（包括桔皮样水肿），皮肤溃疡或肿瘤周围皮肤有卫星结节，但不超过同侧乳房。•T4c：包括T4a及T4b。•T4d：炎性乳癌。区域淋巴结（N）•Nx:区域淋巴结无法评价（例如曾经切除）•N0：同侧腋窝未触及肿大淋巴结。•N1：同侧腋窝有淋巴结肿大，尚可推动。•N2：同侧转移性腋淋巴结固定；或相互融合；或缺乏同侧腋窝淋巴结转移临床证据，但有临床明显的同侧内乳淋巴结转移。•N2a同侧转移性腋窝淋巴结，互相融合或与其它组织固定•N2b缺乏同侧腋窝淋巴结转移临床证据，但有临床明显的同侧内乳淋巴结转移•N3：同侧锁骨下淋巴结转移伴或不伴有腋淋巴结转移；或临床上有同侧内乳淋巴结转移和腋窝淋巴结转移的临床证据；或同侧锁骨上淋巴结转移伴或不伴腋或内乳淋巴结转移•N3a:同侧锁骨下淋巴结转移•N3b:同侧锁骨下淋巴结转移及腋淋巴结转移•N3c:同侧锁骨上淋巴结转移远处转移（M）•Mx：有无远处转移不详。•M0：无远处转移。•M1：有远处转移临床分期•0期：TisN0M0•Ⅰ期：T1*N0M0•Ⅱa期：T0N1M0、T1N1M0、T2N0M0•Ⅱb期：T2N1M0、T3N0M0•Ⅲa期：T0-2N2M0、T3N1-2M0•Ⅲb期：T4N0-2M0•Ⅲc期：任何TN3M0•Ⅳ期：包括M1的任何TN组合。病理、组织分级、临床分期的意义•乳腺癌：非单一细胞、组织形态（不同肿瘤干细胞）•病理、组织分级、临床分期的不同,自然病程不同、临床表现有差别、预后不同•明确是否可根治四、中医治疗•①肝郁气滞型•主证：乳房结块，皮色不变，质地较硬，扪之可移动或固定，乳房胀痛，两肋作胀，心烦易怒，口苦咽干，头晕目眩，舌质淡，淡红或稍红，苔薄白或微黄，脉弦或弦滑。•治法：疏肝理气，软坚散结•方药：逍遥散加减。方以逍遥散疏肝理气养血，瓜蒌、夏枯草、浙贝、白芷软坚散结，山慈菇鲜毒抗癌，乳房胀育，肋痛甚可加青瓜皮，郁金。•②热毒蕴结型•主证：肿块迅速增大，伴有疼痛，间或红肿，甚则溃烂翻花，污水恶臭，口干舌燥，或有发烧，大便秘结，舌红或暗红，苔黄白或厚，脉弦数或滑数。•治法：清肝泻火，鲜毒化瘀。•方法：龙胆泻肝汤加减。方用龙胆泻肝汤清肝泻火，七叶一枝花、山慈菇、土鳖、郁金鲜毒祛瘀。若高热，大便秘结，可加用大黄泻火解毒。乳腺癌西医治疗：三级预防•一级预防：早期干预、饮食干预、手术预防•二级预防：早诊断•三级预防：已病，延年益寿针对乳腺癌的主要治疗手段•免疫治疗•生物治疗•放疗（根治性，姑息行；普放，适型放疗；新放射源）•化疗（新辅助化疗，化疗，辅助化疗；姑息性，根治性）•手术（完全切除，姑息手术，移植）•其他微创治疗手段•内分泌治疗乳腺癌的自然病史•正常细胞—不典型增生—癌前病变—原位癌—侵润癌（106，1mm3生物治疗，免疫治疗）--109（1cm3,局灶性肿瘤，临床可检出）--1010/1011(区域性肿瘤，转移)--1012（1kg,10ⅹ10ⅹ10cm，死亡）癌的不同阶段与合理的治疗方式•癌前病变—原位癌（一级预防）—侵润癌（106，1mm3生物治疗，免疫治疗）--109（1cm3,局灶性肿瘤，临床可检出，手术或放疗或微创或化疗）--1010/1011(区域性肿瘤，转移，根据TNM分期确定治疗方案)—10121kg,10ⅹ10ⅹ10cm，死亡；乳腺癌的综合治疗•一期：手术（保乳术，改良根治术，全切；酌情考虑内分泌治疗）•二期改良根治术＋辅助化疗和/或放疗＋内分泌治疗•三期：新辅助化疗（可选）＋手术＋化疗和/或放疗＋内分泌治疗•四期：KPS大于60分4-6周期姑息化疗＋内分泌治疗；KPS小于60分内分泌治疗；•微创手术及姑息放疗可选。转移病灶的治疗原则•先明确是否孤立病灶，以确立治疗原则•脑转移•肺转移•骨转移（疼痛，病理骨折、脊髓压迫）•恶性胸水•肝转移疗效的评价及评价手段•肿瘤大小的变化（CR/PR/SD/PD)•生存时间及生存质量•评价手段：循证肿瘤学乳腺癌的化疗-单药•CTX•MTX•ADM/EPI•DDP/CBP•5-FU（希罗达）•TAX•TAXOTERE•CPT-11乳腺癌的化疗-联合方案•CMF(基础方案，基本淘汰）•CAF（一线方案）•CAP•TA（标准二线方案）•TP•GP•TAX+CPT-11•AC•AC---T•TAC•希罗达•注意剂量及用药间隔乳腺癌内分泌治疗•绝经后患乳腺癌妇女较健康同龄女性体内总雌激素水平平均高15％-24％。•前瞻性研究提示，未用过激素替代疗法的绝经后妇女其血浆雌激素水平与乳腺癌的危险性呈明显的正相关。•大规模的前瞻性研究证实了内源性雌激素与绝经前妇女乳腺癌危险性的相关性。雌激素及其受体促进乳腺癌生长的机制•雌二醇和ERα结合ERα能够通过经典的ERE途径活化基因转录。•EGF、TG