低分子肝素

低分子肝素华法林作用位点肝素利伐沙班磺达肝葵那……肝素与低分子肝素XaIIa分子量5400以上才具有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链IIaAT肝素分子链抗IIa示意图抗Xa示意图肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度抗Xa的比例高则副作用小，抗栓作用相对较强，抗IIa的比例高，则抗凝作用强，出血等副作用也多肝素与低分子肝素特性肝素低分子肝素分子量5-30kD1-5kD平均糖单位数40-50（黏多糖）13-22（黏多糖短链）血浆半衰期30-150min剂量依赖性110-180min非剂量依赖性抗-Ⅹa：抗-Ⅱa1:12-4:1是否需要监测aPTT是否抑制血小板的功能++++++增加血管渗透性是否与蛋白结合+++++剂量依赖的清除是否主要排除途径可饱和的结合过程，肾肾（肾功不全清除减慢）血小板减少症++++出血并发症较多少大于18个糖单位才能与Ⅱa结合25%-50%大于18个糖单位不同的低分子肝素FromtheFoodandDrugAdministrationStuartLNightingaleMDAssociateCommissionerforHealthAffairs(JAMA1993;270/14:1672)“FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationsintheuseofLMWHs,mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother.“FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。结论：来自FDA的告诫低分子肝素是不能互相替代的6种市售低分子肝素的分子特性及生物活性的比较顾健，杨军，张春燕，张海英，李玉珍《中国药学杂志》2007年06期速避凝(Fraxiparine，钙盐，3075AXaU·0．3mL～，批号000513，杭州赛诺菲民生制药有限公司)；法安明(Fragmin，钠盐，5000AXaU·0．2mL～，批号94606E02，法玛西亚普强制药公司)；吉哌林(LMHeparinsodium，钠盐，5000AXaU·2mL～，批号20010901，杭州九源基因工程有限公司)；克赛(Clexane，钠盐，60mg·0．6mL～，批号：6559，法国罗纳普朗克乐安公司)；立迈青(Livaracine，钙盐，5000AXaU粉针剂，批号20011227，合肥兆峰科大药业)；低分子肝素钙(LM—Heparincalcium，钙盐，5000AXaU·0．5mL～，批号20020123，广东天普生物化学制药有限公司)。速碧林分子量分布在2000-5000之间法安明3000-6000相对分子质量分布趋于大分子部分，大于8000部分高于其他产品克赛相对分子质量分布明显趋于相对低相对分子质量分布相对分子质量在2000-5000之间，以2000-3000最为明显，低于2000的组分明显高于其他产品6种市售低分子肝素的分子特性及生物活性的比较《中国药学杂志》2007年06期那屈肝素钙是皮下注射生物利用度最高的LMWH(灵长类模型99%).Harenberg在人类的研究中得到了相同的结果(1986)020406080100那屈肝素依诺肝素达肝素tinzaparinUFH皮下注射给药(%)Fareedetal.Haemostasis1988;18(S):3-15利用度比较在注射部位的局部耐受性最佳AlbaneseC,BellaniM,LongattiS,etal.两种皮下用低分子肝素：那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较．Currenttherapeuticresearch1992;51(3)6050403020100%血肿肿胀水肿疼痛灼热瘙痒P0.05P0.01图1.体征和症状出现的频率EN=依诺肝素那屈肝素依诺肝素20mg依诺肝素40mg•研究目的：比较那屈肝素（速碧林®）与低分子肝素钠盐耐受性的差异．•研究方法：随机单盲交叉对照试验，入选患者分为三组，分别使用那屈肝素（速碧林®）和两种剂量依诺肝素治疗•每组随机入选60例病人，共计180例．克赛法安明速碧林2000AXaIU和4000AXaIU注射液：-预防静脉血栓栓塞性疾病(预防静脉内血栓形成)，特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。6000AxaIU，8000AxaIU和10000AxaIU注射液：-治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重，不包括需要外科手术或溶栓剂治疗的肺栓塞。-治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗，与阿司匹林同用。-用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。-治疗急性ST段抬高型心肌梗死，与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)联用。预防与手术有关的血栓形成治疗急性深静脉血栓。治疗不稳定型冠状动脉疾病，如：不稳定型心绞痛和非Q-波型心肌梗死。预防急性肾功能衰竭或慢性肾功能不全者进行血液透析和血液过滤期间体外循环系统中的凝血。在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病。治疗已形成的深静脉血栓。联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞急性期的治疗。在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。用法用量克赛预防静脉血栓栓塞性疾病，治疗深静脉栓塞，治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死时应采用深部皮下注射给予依诺肝素；血液透析体外循环时为血管内途径给药：对于ST段抬高型急性心肌梗死，初始的治疗为静脉注射，随后改为皮下注射治疗。速碧林禁忌·对低分子肝素或低分子肝素注射液中任何赋形剂过敏。·有使用低分子肝素发生血小板减少症病史（参见【注意事项】）。·与止血异常有关的活动性出血和出血风险的增加，除外不是由肝素引起的弥散性血管内凝血。·可能引起出血的器质性损伤（如活动的消化溃疡）。·出血性脑血管意外。·急性细菌性心内膜炎。·接受血栓栓塞疾病，不稳定心绞痛以及肺Q波心肌梗塞治疗的严重肾功能损害（肌酐清除率小于30ml/min）的患者。一般不适宜在下列情况中使用本药：·严重的肾功能损害。·出血性脑血管意外。·未控制的高血压。法安明对达肝素钠或其它低分子肝素和/或肝素过敏，例如有明确病史或怀疑患有肝素诱导的免疫介导型血小板减少症。急性胃十二指肠溃疡和脑出血。严重的凝血系统疾病。脓毒性心内膜炎。中枢神经系统、眼部及耳部的损伤或施行手术。因为可增加出血危险，进行急性深静脉血栓治疗伴用局部麻醉的患者亦是禁忌。克赛下列情况禁用本品：-对于依诺肝素，肝素或其衍生物，包括其它低分子肝素过敏。-出血或严重的凝血障碍相关的出血（与肝素治疗无关的弥漫性血管内凝血除外）。-有严重的II型肝素诱导的血小板减少症史，无论是否由普通肝素或低分子肝素导致（以往有血小板计数明显下降）。-活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤。-临床显著活动性出血。-脑出血。-由于缺乏相关数据，除需要透析的特殊病例，有严重肾功能衰竭患者（测量体重，按Cockcroft公式，肌酐清除率约30ml/min（见【注意事项】））。对于严重肾功能衰竭患者，应使用普通肝素。-接受治疗性低分子肝素用药的患者不能行蛛网膜下腔麻醉或硬膜外麻醉。本品不推荐用于下列情况：-急性大面积缺血性脑卒中，伴或不伴意识障碍。如果是由于栓塞引起的卒中，不能在事件发生72小时内注射依诺肝素。无论是脑卒中的病因，梗死面积或I临床严重程度，依诺肝素及其他低分子肝素治疗剂量的疗效尚未建立。-轻到中度肾功能损害（肌酐清除率在30-60ml/min）。-难以控制的动脉高压。-急性感染性心内膜炎（一些栓塞性心脏疾病除外）。速碧林接受血栓栓赛疾病，不稳定心绞痛以及肺Q波心肌梗塞治疗的严重肾功能损害（肌酐清除率小于30ml/min）的患者。一般不适宜在下列情况中使用本药：·严重的肾功能损害。轻度肾功能损害的患者不需要减少剂量（肌酐清除率大于或等于50ml/min）。中重度的肾功能损害与低分子肝素的暴露程度增加有关。这些患者血栓栓塞症和出血的风险增加。如果考虑到中度肾功能损害患者（肌酐清除率大于或等于30ml/min以及小于50ml/min）中发生出血和血栓栓塞症的各种风险因素，处方医生认为剂量减少是合适的，该剂量应减少25-33%。严重肾功能损害的患者应将药物剂量减低25-33%（肌酐清除率小于30ml/min）（谢谢