综述 预防性人乳头状瘤病毒疫苗：如何提高目标人群的接种率？

预防性人乳头状瘤病毒疫苗：如何提高目标人群的接种率？摘要：人乳头状瘤病毒（HumanPapillomavirus，HPV）不仅能诱发生殖部位的多种癌症，还可以引发某些类型的头颈部肿瘤以及复发性呼吸道乳头状瘤病等疾病，对人类的健康造成相当大的危害，引起极大的疾病负担。但目前对HPV感染缺乏有效的预防控制措施，而且随着社会上初次性行为年龄的逐步提前，HPV对人类的危害将会越来越大，因为性行为是感染HPV的高危因素。可喜的是，预防性HPV感染的有效疫苗已经研发成功，已在全球100多个国家上市。目前HPV疫苗的三期临床试验正在中国开展，成功后将获得政府的批准。因此本篇综述将总结目前国内外关于HPV疫苗推广的研究，阐述健康教育，医务人员，接种地点，接种次数和价格等五个影响HPV疫苗推广的主要因素,为日后疫苗在中国的推广应用提供依据。【关键词】：人乳头状瘤病毒，预防性人乳头状瘤病毒疫苗，健康教育，医务人员，接种地点，接种次数，价格Abstract：HumanPapillomavirusinfectioncaninducevariouskindsofgenitalcanceraswellassomesortsofheadandnecktumorandrecurrentrespiratorypapillomatosis，whichposesagreatthreatonhumanhealthandresultsingreatburdenofdisease.However,sofarnoeffectivemeasurehasbeendevelopedtoprotecthumanbeingfromtheharmfuleffectofHPV.Furthermore,alongwithageofsexualdebuthasadvancedgradually,itcanbepredictedthatHPVwillproducemoreandmoreharmfuleffectonhumanbeingbecausesexualbehaviorishighlyrelatedtotheinfectionofHPV.Fortunately,effectiveprophylacticHPVvaccinehasbeendevelopedandavailableinmorethanonehundredcountriesaroundtheworld.Currently,phasethreeclinicaltrialsofHPVvaccineisundergoinginChina.Ifitsucceeded,HPVvaccinewouldbeintroducedintoChina.Thus,thisreviewwillsummarizecurrentresearchesathomeandabroadandfocusonfivefactorswhichaffectvaccinepromotionmost:healtheducation,medicalpersonnel,siteofvaccineuptake,dosesofvaccineandpriceinordertoprovidelatestinformationforthefuturepromotionofHPVvaccineinChina.【Keywords】:HPV,HPVvaccine,healtheducation,medicalpersonnel,siteofvaccineuptake,doseofvaccine,price1.概述：1.1人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒（HumanPapillomavirus，HPV）属于乳多空病毒科，乳头病毒属。病毒基因为双链环状DNA，被主要衣壳蛋白（L1）和次要衣壳蛋白（L2）这两种结构蛋白包被[1]。现已发现HPV有100多个基因型，根据感染部位的不同，分为嗜皮肤性和嗜黏膜性两大类，前者主要感染皮肤，引起各种类型的皮肤疣和疣状表皮发育不良，后者主要感染生殖道和呼吸道黏膜上皮细胞，引起生殖道尖锐湿疣，喉乳头瘤及子宫颈癌[1]，表1说明不同型别的HPV与人类疾病的关系[1]，其中HPV16和18与70%的宫颈癌相关；而HPV6和11则与90%的生殖器疣有关[2]。表1HPV型别与人类疾病的关系HPV型别相关疾病1、4跖疣1、2、4寻常疣3、10扁平疣7、40屠夫寻常疣5、8、9、12、14、15、17、19～25、36疣状表皮增生异常6、11乳头瘤、口腔乳头瘤6、11尖锐湿疣16、18宫颈癌、宫颈上皮内瘤变密切相关31、33、35、45、51、52、56、58宫颈癌、宫颈上皮内瘤变中度相关宫颈癌是由HPV感染引起的对人类健康危害最大的疾病。在全球范围内，宫颈癌是第二高发的女性癌症，每年全世界大约有530,000女性被诊断为宫颈癌，约有275,000女性死于这种疾病,而80%的死亡病例都在发展中国家。发展中国家宫颈癌的发病率(17.8人/10万)大约是发达国家的(9.0人/10万)两倍[3]。目前，最常用的预防措施是采用巴氏涂片法进行宫颈癌筛查，但是它仅局限于早发现早治疗的二级预防，而且由于传统的观念，通常只是已婚妇女或已产妇女进行该项检查，但是随着观念的改变，初始性行为的年龄逐步提前，而性行为是HPV感染的直接危险因素，在初次性行为后，往往很快就会出现HPV感染[4]。所以HPV对人类健康的危害将会越来越大。但是由于观念的限制，巴氏涂片可能无法有效降低宫颈癌的发病率。可喜的是，预防性HPV疫苗已经研发成功，可有效预防宫颈癌等HPV相关疾病。在未来，HPV疫苗接种有望成为预防宫颈癌的最主要手段。1.2HPV疫苗目前已经研发上市的HPV疫苗主要有两种，①CERVARIX（HPV16/18两价+AS04佐剂疫苗），②GARDASIL（HPV6,11,16,18四价疫苗），具体信息见表2[5,6]。临床研究表明，疫苗具有良好的免疫原性和安全性，能够提供持久的抗HPV感染的能力[7-10]，而且对非疫苗类型的HPV有交叉免疫效应[11,12],主要的不良反应为接种部位疼痛，基本无严重不良反应发生[13,14]，而且不会对其他疫苗如乙肝疫苗，百白破疫苗以及四价脑膜炎球菌联合疫苗的免疫效能产生不良影响[15-18]。流行病学证据显示接种HPV疫苗可以使生殖道疣发病率和宫颈癌的发病危险下降[19-22]，减少医疗支出，是经济效益高的预防措施[23-26]。表2HPV疫苗概况CERVARIXGARDASIL主要针对的HPVHPV16,18HPV6,11,16,18适用人群10-25岁女性9岁以上的人群成分HPV16,18L1蛋白HPV6,11,16,18L1蛋白可预防的疾病宫颈癌前病变和宫颈癌宫颈癌前病变和宫颈癌以及尖锐湿疣接种剂量及方式0.5ml肌肉注射0.5ml肌肉注射接种次数和间隔3次，0,1,6月3次，0,2,6月优势[24,27]在减少HPV相关癌症死亡率上有优势在减少医疗支出和质量调整生命年的损失上有优势目前，预防性HPV疫苗已经在世界不少国家和地区上市，而HPV疫苗三期临床试验正在中国开展，成功后将获得中国政府的审批。从目前国内外的研究看，影响HPV疫苗接种的主要因素有健康教育、医务人员、接种地点、接种剂量和价格，因此本综述将从这五个方面来展开陈述，希望为日后HPV疫苗在中国的推广提供参考依据。2.健康教育2.1提高知晓率：接种率与健康教育相关，加强接种人群及其父母的健康教育有助于HPV疫苗的推广[28]。缺乏对HPV疫苗的认识是家长没有让他们的女儿接种疫苗的最常见的原因之一[29]。BastaniR等人调查发现，在没有让女儿接种疫苗的母亲中，66%是因为缺乏相关HPV疫苗的信息，导致她们难以决定是否让女儿接种疫苗[30]。DoYK等人通过调查发现HPV疫苗接受率在已知晓人群和未知晓人群中分别是58%和47%，通过工具变量的二元概率模型，他们发现知晓在疫苗接受性上的边缘效应是46%，说明提高人群对HPV疫苗的知晓率有助于HPV疫苗的推广[31]。FengS等人调查了浙江省妇女对HPV和HPV疫苗的认知情况，发现了解HPV越多的女性越支持HPV疫苗接种[32]。调查还发现对HPV认识不足以及对其的误解很常见，而且女性对HPV疫苗的接受度不高[32]。一项在香港的调查发现群众对HPV以及宫颈癌的认识是不足够的[33]，提示我们在推广HPV疫苗前，必须做好相关的健康教育工作。在BynumSA等人研究中，接种了疫苗的妇女比没接种的具有更多的HPV知识和较低的疫苗接种认知障碍[34]。意大利在2008年批准12岁的女孩接种HPV疫苗，尽管在开展接种疫苗后，母亲对HPV知晓率已经从63%上升到76%，但是其首剂接种率只有55.3%[35]，说明我们不仅仅要提高HPV的知晓率，而且要提高HPV疫苗的知晓率，双管齐下才能提高HPV疫苗的接种率。2.2消除忧虑：担心疫苗的安全性和有效性是没有接种疫苗的主要原因（或者是否潜在的副作用）[61，36-41]。一项在马来西亚的调查显示，影响疫苗接种最主要的因素有：对疫苗不了解，担心副作用，害怕打针[42]。另一项在秘鲁和印度等发展中国家的调查发现超过三分之二的受访者出于以下原因接种疫苗：①疫苗能预防宫颈癌，②疫苗能预防其他疾病，③疫苗是有益的[43]。这些研究提示我们让目标人群认识到疫苗的健康效益以及安全性，将有助于提高HPV疫苗的接种率。另外，由于HPV涉及性等敏感问题，所以受访者很少就这方面的问题与父母和同龄人交流，这就说明了健康教育的必要，因此我们必须主动通过多渠道提供更多关于HPV及其疫苗的信息[44]，以提高人群对HPV及其疫苗的认识。健康教育的目的在于消除接种人群对于HPV疫苗的忧虑，让接种人群对HPV疫苗的有效性和安全性有一个全面的认识，而且相关研究发现，虽然女性对HPV及疫苗认知低，但大多数女性均愿意接种疫苗[45,46]，说明大家对疫苗都抱有一个基本的积极态度，因此只要我们做好相关的宣传教育工作，让目标人群及其家长对HPV疫苗有一个更全面的认识，相信将能更好地提高HPV疫苗的覆盖率。2.3健康教育的开展加强关于HPV疫苗和宫颈癌的健康教育是提高疫苗接种率的重要因素之一[47,48]。有效的健康教育形式可以提高人群对HPV的认识，进而提高HPV疫苗的接受度[49-51]。SpleenAM等人以问卷测试-健康教育-问卷测试的形式开展HPV疫苗的健康教育，发现健康教育可以增人家长们或监护人对HPV的认识，从而促使他们给自己的女儿接种HPV疫苗，提高HPV疫苗接种率[52]。ReiterPL等人在一个县城开展了关于HPV和HPV疫苗的健康教育后发现，健康教育后家长、基层医疗工作人员以及学校职工对HPV和HPV疫苗的认知都有了明显的增加，超过90%的学校职工认为健康教育是有效的，而且他们认为中学是开展这类教育最好的场所[53]。CatesJR等人在HPV疫苗接种率较低的农村地区开展了3个月的健康干预，3个月后9-13岁女孩HPV疫苗接种率比其他没有开展健康教育的农村升高了2%，提示健康教育有助于助于HPV疫苗的推广[54]。也有研究发现广播可以提高HPV及HPV疫苗的知识，从而提高HPV疫苗的接受度[55]。一项国外的调查发现尽管所有的年轻人都有看过关于HPV疫苗的广告，但是大部分并不清楚其中所蕴含的健康信息，所以如果想把广告变成一种重要的健康干预的手段，我们必须考虑年轻人独有的性格特征和文化水平[56]。虽然也有调查发现健康教育尽管可以提高学生们对HPV的认识，但是对HPV疫苗的态度、避孕套的使用，巴氏检查没有影响，提示健康教育可能不能改变态度和行为[57]。但是众多的研究表明意识到HPV的易感性，提高人群对HPV相关疾病的认知，让人群认识到HPV疫苗的安全性、有效性以及必要性是促进疫苗接种的有利因素[58-61]。因此我们相信健康教育有利于提高HPV疫苗的接种率。3.医务人员与HPV疫苗医生的推荐与疫苗接种明显相关，是影响疫