XXXX年-李素梅省医继教讲座口服降糖药治疗进展3PowerPo

口服抗高血糖药临床应用进展安徽省立医院内分泌科李素梅•面临挑战：高血糖，低血糖，血糖波动•血糖控制策略•抗高血糖药物的种类及作用机制•总结内容2型糖尿病的主要病理生理缺陷中国糖尿病患病率迅速增长患者达9240万中国糖尿病患者控糖达标者不足50%DIABC研究中国糖尿病控制面临的挑战低血糖是血糖达标的重要障碍血糖控制策略美国糖尿病协会ADA(2008)达标就是尽可能使HbA1c接近正常值而无明显低血糖发生1.ADA.DiabetesCare.2008;31(suppl1):S12–S54.2.SkylerJSetal.DiabetesCare.2009;32(1):187–192.3.JointstatementfromACC,ADAandAHArevisesrecommendationsforglycemictargetsforsomepatients[pressrelease].December17,2008.4.GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.2009;15(No.6)541血糖控制策略美国临床内分泌医师协会AACE/ACE(2010)：2型糖尿病药物选择时要首先考虑低血糖风险和程度最小化EndocrinePractice,2009Sept/Oct;15(6):540–559血糖控制目标---个体化■病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者，在不发生低血糖的情况下，应使HbA1C水平尽可能接近正常水平。■儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期寿命较短以及合并心血管疾病和严重急、慢性疾病等患者，血糖控制目标宜适当放宽，但应避免放宽控制标准而出现急性高血糖症状或与其相关的并发症。■一般情况下HbA1C控制目标应小于7%，治疗调整中可将HbA1C≥7%作为2型糖尿病启动临床治疗或需调整治疗老年糖尿病治疗注意事项老年糖尿病的治疗原则与一般成人糖尿病相似，但应考虑到老年人的特点：1.老年人随年龄增加常伴有器官功能减退，伴心、肾、肝、肺功能不全者，应注意口服降糖药物的适应症和禁忌症；2.老年人对低血糖耐受差，特别是在病程长，已有高危心脑血管风险的老年患者，低血糖可以诱发心，脑血管事件，甚至导致死亡。因此治疗中重点是避免低血糖。老年人不仅对低血糖感知阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人老年患者更易发生严重低血糖年轻患者老年患者动脉血糖mmol/L2.53.03.54.0感知低血糖发生阈值发生严重低血糖阈值0.0±0.2P0.0070.8±0.12型糖尿病的血糖波动显著增大陆菊明，等中华医学杂志，2009,89（10）；669-672.中国老年杂志，2010,30；2557-9.血糖波动的危害性甚于单纯高血糖血糖波动诱发机体氧化应激，对糖尿病慢性并发症的危险甚至超过单纯高血糖的影响临床造成T2DM患者血糖波动过大主要有2个原因：未经控制的餐后高血糖治疗不当导致的低血糖中华内分泌杂志，2010,26（3）；261-4.中国老年杂志，2010,30；2557-9.HbA1c持续达标减少血糖波动理想的血糖控制改善餐后高血糖避免低血糖–长期有效的控制HbA1c水平–个体化–安全性–耐受性–方便性–价格–降糖之外的额外益处？（未能证实）–增加剂量与联合用药2008ADA/EASD共识降糖药物选择依据进餐后糖代谢过程及药物作用部位抗高血糖药物分类降血糖药：磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV抑制剂胰淀粉样多肽类似物磺脲类药物药代动力学特点比较药物循环半衰期（h）峰值（h）作用时将（h）日剂量（mg）日服次数代谢和排除途径格列本脲2-4420-242.5-201-2肝脏代谢、肾脏排除格列吡嗪1-51-212-142.5-301-2同上格列齐特6-153-610-1540-3201-2同上格列美脲5-82-3241-61同上格列喹酮1.52-34-615-1202-3肝脏代谢、胆汁排出用敏感方法测定半衰期及其半衰期均叫表中列出的长37刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的临床应用非肥胖的2型糖尿病病人一线用药SUDPP-IV抑制剂长效胰岛素二甲双胍TZDa卡博糖•糖尿病急性并发症•磺脲类药物过敏者•严重肝肾功能不全•1型糖尿病患者•造血系统受抑制、白细胞缺乏者磺脲类药物禁忌（慎用）副作用低血糖体重增加非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理作用机制：关闭KATP通道作用快，持续时间短与磺脲类差别：恢复餐后早相胰岛素分泌更好的降餐后血糖临床上应用:瑞格列奈那格列奈副作用低血糖体重增加为了提高治疗顺应性，长效（每日1次）、高效（降糖作用强）、安全（低血糖发生率低）、双向（即刺激胰岛素分泌，又改善胰岛素敏感性）的方向发展，如控释片格列吡嗪、缓释片格列齐特、格列美脲等。一般空腹和餐后血糖均升高者选用中长效制剂，以餐后血糖升高为主者选用短效制剂。磺酰脲类药物使用一定要从小剂量开始，根据血糖情况逐渐加量。年龄大，肾功能轻中度受损、易有低血糖倾向者，应避免选用格列本脲，而使用格列喹酮较为安全，因其主要从肝胆汁排泄。选择SU类药物注意事项-----抗高血糖药物，单独使用很少引起低血糖二甲双胍43不刺激胰岛素分泌减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏提高胰岛素敏感性二甲双胍------作用机制AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994二甲双胍-----作用特点提高肝脏胰岛素敏感性抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖改善周围组织胰岛素抵抗增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用增加葡萄糖的无氧酵解和利用主要降低空腹高血糖减轻体重肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选是与胰岛素联合应用的极佳选择单独应用，很少引起低血糖●ReduceshyperglycemiaoftypeIIdiabetes●ReduceshyperinsulinemiaoftypeIIdiabetes●Reducesdiabeticcomplications●LittletoxicityWhyismetforminprescribedsooften?46•消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等•体重减轻二甲双胍------不良反应47CMAJOURNAL1977;116:1034-1038.医学综述2005年第11卷第3期249-251.丙酮酸乳酸无氧酵解有氧细胞质线粒体糖酵解肾功能不全心衰及严重心肺疾病严重感染和手术低血压和缺氧酗酒葡萄糖H2O＋CO2二甲双胍二甲双胍的不良反应----乳酸酸中毒少见48•1型DM•糖尿病急性并发症—酮症酸中毒高渗昏迷•肾功能损害者（80岁以上老年病人）•慢性胃肠疾病、消瘦•缺氧性疾病者•双胍类过敏者•严重消化道症状者•血管内造影前后48小时暂停服用双胍类：禁忌（或慎用）49PPAR激活剂PPARRXR基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应–增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制50•提高胰岛素敏感性起效比较慢•对空腹和餐后血糖都有作用•单独应用，不易引起低血糖•目前临床上应用的TZD药物–罗格列酮–吡格列酮TZD-----作用特点51•禁用于活动性肝病或肝酶显著升高﹥2.5倍的病人•可引起体液潴留、体重增加、不用于水肿明显的患者•不用于心功能不全患者诱发和加重心衰、•不用于1型糖尿病TZD-----禁忌及副反应52机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留1.RenningsAJM.DiabetesCare2006;29:581–587.2.ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.3.ADA.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.TZD的不良反应——水钠潴留a-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖和伏格列波糖。口服吸收很少，仅为1.7%-6%，不引起体重增加和低血糖（单独使用）。联合使用出项低血糖，应静脉推注葡萄糖。副作用：胃胀50%，腹胀30%，腹泻15%，胃肠痉挛性疼痛8%，顽固性便秘5%，其他不良反应如皮肤瘙痒或皮疹等则很少见。口服葡萄糖静脉注射葡萄糖静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1类似物以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制56•利拉鲁肽（诺和力3ml/18mg,每天注射一次）•艾塞那肽（百泌达5ug-bid---10ugbid皮下注射）•二肽基肽酶IV-----列汀类沙克列汀、维格列汀西他列汀、瑞格列汀。。。。。种类服药后两小时进行的OGTT试验中，西格列汀25或者200mg可以显著降低血糖(P0.001)，与安慰剂相比较，血糖线下面积(AUC0–240min)分别降低22和26%。*西格列汀100mgqd降糖作用与200mgqd类似。N=55，2型糖尿病患者葡萄糖负荷给药1201602002402803200123456时间(小时)血糖26%p0.001forbothdosecomparisonstoplaceboforAUC安慰剂西格列汀25mg西格列汀200mg*西格列汀(捷诺维)2小时快速起效降糖1）Hermanetal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2006;91:4612–-46192）RazIetal.Diabetologia,2006;49:2564-257158活性GLP-1和GIP释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖