多基因遗传病

多基因遗传病Polygenicdisease长沙健路医学检验所2016年10月17日范明明由“多个微效基因”的累加效应控制遗传性状或疾病的遗传方式称为多基因遗传(ploygenicinheritance)或多因子遗传（multifactorialinheritance）。多基因性状中，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的，称为微效基因（minorgene）。若干对作用累积，可形成明显的表型效应，称为累加效应。微效基因发挥的作用并不等同，起主要作用的为主基因。常见的多基因疾病近视高血压糖尿病精神分裂症哮喘130cm165cmaaAA或Aa垂体性侏儒和正常人的身高第一节多基因遗传一、质量性状与数量性状质量性状（qualitativetrait）第一节多基因遗传一、质量性状与数量性状0~5%45~50%100%aaAaAAPKU患者、携带者和正常人PAH的活性质量性状（qualitativetrait）相对性状之间差别显著，常表现为有或无的变异，中间没有过渡类型，变异在一个群体中的分布是不连续的，这样的性状称为质量性状（qualitativecharacter）。遗传基础是一对等位基因。第一节多基因遗传一、质量性状与数量性状质量性状（qualitativetrait）数量性状（quantitativetrait）130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010变异数质量性状（qualitativetrait）第一节多基因遗传一、质量性状与数量性状数量性状某一性状的不同变异个体之间只有量的差别，而无质的不同，其变异在群体中的分布是连续的，这类性状称为数量性状（quantitativecharacter）。如人的身高、体重、血压、智力、肤色等。第一节多基因遗传一、质量性状与数量性状数量性状（quantitativetrait）第一节多基因遗传一、质量性状与数量性状二、多基因假说二、多基因假说①数量性状的遗传基础也是基因，但不是一对基因，而是两对以上的基因；②这些基因彼此之间没有显隐性之分，是共显性的；③多个基因中的单个基因对表型的作用是微小的，称为微效基因（minorgene），但多个微效基因的作用累加起来，可形成明显的表型效应，这一现象称为基因的加性效应（additiveeffect），故微效基因也称加性基因（additivegene）；④这些微效基因遵循孟德尔遗传定律；⑤表型效应除受多对微效基因的作用影响外，环境因素也起作用。第一节多基因遗传一、质量性状与数量性状二、多基因假说三、多基因遗传的特点亲代极高个体极矮个体AABBA’A’B’B’子1代中等身高AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’多基因遗传的特点AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’多基因遗传的特点PAABBCCA’A’B’B’C’C’F1AA’BB’CC’Total0’1’2’3’4’5’6’1615201561F2ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’AABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’CCAA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’AA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮多基因遗传的特点两个极端变异(纯种)的个体杂交两个中间类型的子1代个体之间杂交子一代随机杂交的群体20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮多基因遗传的特点第二节多基因遗传病易感性(susceptibility)：多基因遗传病中由遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性。易患性(liability)：多基因遗传病中一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险称易患性。第二节多基因遗传病一、易患性和阈值易患性与阈值假说阈值(threshold)低高易患性605040302010变异数平均值使）阈值（threshold）：使个体发病的易患性限度称阈值。第二节多基因遗传病一、易患性和阈值患者正常人μ68.28%95.46%99.74%σ第二节多基因遗传病一、易患性和阈值二、遗传率多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)，又称为遗传度。一般用百分率(%)来表示。疾病名称群体发病率（%）先证者一级亲属发病率（%）遗传率（%）哮喘4.02080精神分裂症1.01680原发性高血压4～820～3062消化性溃疡4.0837强直性脊椎炎0.27（男性先证者）702（女性先证者）Ⅰ型糖尿病0.22～575Ⅱ型糖尿病2～310～1535冠心病2.5765先天性幽门狭窄0.32（男性先证者）7510（女性先证者）先天性髋关节脱位0.07470先天性畸形足0.1368先天性巨结肠0.022（男性先证者）808（女性先证者）无脑畸形0.5260脊柱裂0.3460蜃裂±腭裂0.17476腭裂0.04276第二节多基因遗传病一、易患性和阈值二、遗传率三、多基因遗传病的遗传特点发病有家族聚集现象。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。疾病名称群体发病率患者亲属的发病风险单卵双生一级亲属二级亲属三级亲属唇裂±腭裂0.001×400×40×7×3足内翻0.001×300×25×5×2先天性髋关节脱位0.002×200×25×3×2先天性幽门狭窄0.005×80×10×5×1.5表7－2某些多基因遗传病（畸形）患者不同级别亲属的发病风险第二节多基因遗传病一、易患性和阈值二、遗传率三、多基因遗传病的遗传特点发病有家族聚集现象。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。群体发病率存在种族（民族）差异。疾病名称发病率中国美国先天性髋关节脱位0.0150.007先天性畸形足0.0080.015无脑儿0.0050.002脊柱裂0.0030.0025唇裂±腭裂0.00170.001表7－3某些多基因遗传病（畸形）的种族差异第二节多基因遗传病一、易患性和阈值二、遗传率三、多基因遗传病的遗传特点发病有家族聚集现象。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。群体发病率存在种族（民族）差异。近亲婚配对发病率的影响不如单基因病大。第二节多基因遗传病一、易患性和阈值二、遗传率三、多基因遗传病的遗传特点四、多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计当多基因病的群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70％～80％时。可用Edward公式估计发病风险，即f＝P，f为患者一级亲属发病率，P为群体发病率。（一）遗传率和群体发病率多基因遗传病再发风险的估计（一）遗传率和群体发病率若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率。0.10.20.40.60.81246810一般群体发病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一级亲属发病率(%)1009080706050403020100多基因遗传病再发风险的估计（二）家庭中已患病人数（一）遗传率和群体发病率一般来说，一个家庭中已患病人数越多，该病的再发风险就越大。双亲患病数012群体遗传率患病同胞数患病同胞数患病同胞数发病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115表7-4根据家庭中患病人数估计多基因遗传病再发风险(%)多基因遗传病再发风险的估计（二）家庭中已患病人数（一）遗传率和群体发病率（三）病情严重程度多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上。所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险就越高。病情严重程度病情严重程度多基因遗传病再发风险的估计（二）家庭中已患病人数（一）遗传率和群体发病率（三）病情严重程度（四）群体发病率的性别差异Carter效应当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，说明不同性别的阈值是不同的。群体发病率低的性别阈值高，该性别患者子女发病风险也高；与此相反，群体发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病风险也就低，这称为Carter效应。Carter效应阈值♀♂先天性幽门狭窄0.29%0.81%1.28%6.67%11.48%22.95%n=1492/6946/7451/784/607/6214/61Female0.29%0.57%0.47%2.16%2.55%6.42%n=2813/10436/10611/2135/2317/27419/296MaleFemalecousinMalecousinDaughtersSonsNephewNiece先天性幽门狭窄先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位阈值♀♂先天性髋关节脱位Carter效应一方面是收集家系资料，用统计学方法进行分类分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等来证实主基因的存在另一方面，用候选基因检测法或用遗传标记来定位易感主基因并用定位克隆法来鉴定这些易感主基因。第三节多基因遗传病的研究方法和策略易感主基因（一）优势对数计分法（Lod法）Lod法是根据遗传标记与致病基因的连锁，分析其可能发生在家系中的重组体，计算二者距离。一般说来，Lod分值＞1，支持连锁；Lod分值＞3，肯定连锁；Lod分值＜－2，否定连锁。优势对数计分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。第三节多基因遗传病的研究方法和策略一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法（一）优势对数计分法（Lod法）（二）受累同胞对分析法受累同胞对分析法是通过受累同胞标记座位的基因分布来检验标记等位基因与疾病易感基因的分离是否独立，从而推断两者是否存在连锁的一种统计方法。特点：无需知道遗传病的遗传方式，即可对同胞对中某一遗传标记易感基因做出连锁关系的判断。这一特点使其尤其适用于多基因遗传病的连锁分析，是目前多基因病的理想分析法。一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法基因座位定位最高lod值相对风险易感性（%）IDDM16q217.33.142IDDM211p152.11.340IDDM315q26???IDDM411q133.41.3?IDDM56q24-q272.0??表7－5受累同胞对分析提示的Ⅰ型糖尿病易感基因（