毒物代谢对临床诊疗的影响

韩斌，主治医师，硕士。从事急诊及ICU重症监护工作。急诊内科重症加强治疗病房医疗组长。云南省医学会急诊医学分会青委会副主任委员云南省医学会急诊医学分会中毒专业委员会委员中国医药教育协会眩晕专业委员会青年委员云南省转化医学学会精准医学分会常委中国国家脑卒中质量控制委员会云南分中心脑死亡评估医师国家卫计委初级创伤救治培训导师主要研究方向，急危重症监护、治疗，中毒性疾病抢救治疗以及睡眠呼吸暂停低通气综合症的诊治。毒物代谢对临床诊疗思维的影响昆明理工大学附属医院云南省第一人民医院急诊内科重症加强治疗病房韩斌壹毒物的定义毒物在日常接触条件下，以较小剂量进入机体后，能与生物体之间发生化学或物理作用，导致机体组织细胞代谢、功能和（或）形态结构损害的化学物质。（不包含寄生虫、微生物和生物体自身产生的毒素）毒物的三大特征②经过毒理学研究之后确定的。③必须能够进入机体，与机体发生有害的相互作用。①对机体有不同水平的有害性，但具备有害性特征的物质并不是毒物，如单纯性粉尘毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：一、化学毒物的固有毒性和接触量；二、化学毒物或其活性代谢物在靶器官内的浓度及持续时间。贰药物/毒物代谢动力学定量研究药物/毒物在生物体内的过程（吸收、分布、代谢和排泄），并运用数学原理和方法阐述药物/毒物在机体内的动态规律的一门学科。药物/毒物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其每个过程可能产生的毒性。药物/毒物代谢动力学外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通过由生物膜构成的屏障的过程。生物膜和毒物转运生物转运主动转运(activetransport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)主要影响转运的因素：外源化学物本身结构分子量大小脂-水分配系数带电性与内源性物质的相似性等。1.简单扩散简单扩散又称脂溶扩散，大多数化学毒物经简单扩散方式通过生物膜。不需要消耗能量，外来化合物与膜不发生化学反应，生物膜不具有主动性，只相当于物理学过程。是生物转运的主要机制。不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。简单扩散方式的条件是：①膜两侧存在浓度梯度；②外源化学物有脂溶性；③外源化学物是非解离状态。•解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；而非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。•非解离型的比例，取决于该外源化学物的解离常数pKa和体液的pH。生物膜的功能1.生物膜可将细胞或细胞器与周围环境隔离，保持细胞或细胞器内部理化性质的稳定外，还可以选择性地允许或不允许某些物质透过以便摄入或排出一些物质。2.保障有机体和外环境中物质的交换，从而维持有机体的正常生命活动。3.许多化学物的毒性作用与生物膜有关，特别是大多数毒性较强和作用较为专一的毒物更是如此。KCN主要作用于线粒体内膜细胞色素C氧化酶；有机磷化合物是作用于半埋藏在生物膜外表面的乙酰胆碱酯酶上。影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性质2.胃肠道存留食物的多少3.胃肠道局部的pH4.毒物在胃肠道各部位的停留时间5.胃肠道的吸收面积和吸收能力6.胃肠道的分泌能力7.肠道的微生物菌丛一、吸收（absorption）经消化道吸收：是毒物吸收最重要的部位之一，主要在小肠内进行。1.脂溶性大、解离度小的毒物容易被吸收；毒物与钙、镁、铝结合而降低溶解度，影响吸收；2.胃内充满食物和蛋白质等可减缓毒物的吸收；3.约有60种细菌对毒物有转化作用（二）经呼吸道吸收气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，毒物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。胃肠道血液鼻咽支气管肺泡特异性肺上皮细胞多胺载体（三）经皮肤吸收毒物通过皮肤吸收的机制1.单纯扩散2.毛发区的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素1.药物的性质和浓度2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。3.皮肤的解剖和生理特性经皮肤吸收良好的毒物大部分为亲脂性不同部位皮肤的吸收能力1.黏膜2.阴囊3.眼皮4.脸5.前胸及后背6.上臂及大腿7.前臂及小腿8.手背及脚背9.手掌及脚掌10.指(趾)甲代谢代谢粪肠壁门静脉首过效应：外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除1.可减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物数量，或可能减轻毒性效应2.毒物在吸收部位引起的消化道粘膜、肝和肺的损伤也与首过效应有关。二、分布（distribution）药物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。（一）分布容积(distributionvolume)体内物毒总量和血浆毒物浓度之比，Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution))/()(LmgCmgAVdA：体内药物总量C：平衡时血药浓度可逆性不同药物与血浆蛋白结合率不同（二）毒物在组织中的储存毒物与血浆蛋白结合（Proteinbinding）影响转运、无药理活性在外源化学物的初始分布阶段主要取决于器官或组织的灌注速率。人体器官组织灌注速率低的有皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪。人体器官组织灌注速率高的有肺、肾上腺、肾、甲状腺、肝、心、小肠、脑。器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键的因素。肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子毒物有机酸肝肾的亲和力强，有利于毒物的消除也有一定的蓄积作用。三、生物转化（Biotransformation）毒物在机体内发生化学结构的改变过程，是毒物在体内消除的重要途径。1.毒物代谢的部位肝脏：肝外部位：肠、肾、脑等专一性酶如ChE细胞色素P450毒物代谢酶系CYP450（又称肝药酶）特点是:专一性低，个体差异大和活性可受毒物影响生物转化酶非专一性酶CYP450细胞色素P450药物代谢酶系（肝脏微粒体氧化酶系统）是Ⅰ相反应中促进毒物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。家族亚家族酶CYP2D6Fe3+-ODP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-HFe2+-O2DDDDFe2+Fe3+DHHHHO2e¯e¯2H+H2O(1)(2)(3)(4)D（结合）（活化）（加氧）（毒物氧化）细胞色素P450催化物质循环（水解）代谢I期II期毒物结合毒物无活性活性或结合结合毒物亲脂亲水排泄毒物代谢物结合物（氧化、水解、还原等）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：（1）毒性降低和极性增加（2）产生毒性代谢物2.毒物在体内转化的两个步骤：I相反应II相反应四、排泄（excretion）药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁①绝大部分毒物经肾脏排出体外②只有非与血浆蛋白结合的毒物可被肾小球滤过肾小管分泌：主动分泌，同类毒物之间有竞争性，如丙磺舒和青霉素肾小管的重吸收：脂溶性毒物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与毒物本身的解离常数pKa、血和尿的pH有关）1.经尿液排泄弱酸性毒物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性毒物则相反。意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。如巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救尿液pH值对药物排泄的影响肠肝循环（enterohepaticcirculation)指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。2.经胃肠道及胆汁排泄Drug引起生物半衰期延长，毒作用持续时间延长。经过肝脏代谢转化，再随同胆汁排泄出体外可看作为经尿排泄的补充途径，小分子经肾排泄，较大分子经胆汁排泄。胆汁是很多结合产物（如谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合物）的主要排泄途径。血液中有更高溶解性的气体经肺排泄速度则非常慢血液中溶解性低的气体肺快速排泄VS液体通过肺排泄的量与其气体分压成正比。肺排泄是通过单纯扩散进行的，排出速度大致与其吸收速度成反比。3、经肺排泄和其他排泄途径抗生素、环境污染物等外源化学物可经乳汁由母体转运给婴儿，也可由牛乳转运至人。某些外源化学物可通过唾液、汗腺和毛发排泄4、经乳汁、汗腺和毛发等途径排出叁指导临床--诊断、评估、治疗毒代学----评估中毒程度----指导启动治疗----预后评估毒代学----中毒诊断确立----诊断不明中毒----隐匿性中毒的诊断----中毒依据寻找毒代学指导中毒临床治疗的思考毒物吸收、分布、生物转化与排泄的相互关系释放贮存组织器官体循环吸收生物转化排泄游离型结合型代谢物药代学是毒代学的研究基础毒代学是中毒临床学的基石毒物的吸收、分布、代谢、排泄决定症状利用毒代学终止中毒过程关注毒物的理化特征毒代学是临床决策的得力助手中毒一般治疗和特异治疗的实质就是毒代学Takemessagehome谢谢聆听汇报人：韩斌WECHAT:SHAOYANGYANG999