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药品GMP检查中的常见问题王力2013.12.10济南主要内容•一、药品GMP检查要点•二、检查报告点评•三、FDA483警告信介绍一、药品GMP检查要点药品GMP检查要点检查前•了解产品批文情况。•了解生产线的历史情况（许可证的范围）。•了解产品工艺流程。查看产品的灭菌工艺，可最终灭菌、非最终灭菌。•对照工艺规程，仔细查看一批生产记录。•查看车间工艺设备平面布局图，重点查看人、物流走向是否合理，易产生污染物的房间对相邻房间的压差设计。•要求企业安排动态生产，检查员最好从灌装头组装开始看起。•根据中心的检查分工和方案，每个检查员做好自己的检查清单。药品GMP检查要点车间现场检查•洗瓶岗位•关注：•注射用水的压力、温度，压力表是否记录？是否校验？•超声波洗瓶机的频率；药品GMP检查要点•清洗机设备内部非运动管路是否采用不锈钢硬管连接，至少应为304材质；是否避免采用软管连接。【注：有些外部管路因工艺或是运动件可采用耐压的软管连接。】•清洗机工艺管路是否采用快卡连接方式（含硬管与软管），是否避免采用螺纹卡箍连接。【注：螺纹卡箍存在卫生死角，不易清洁。】快卡连接老式螺纹卡箍连接药品GMP检查要点•清洗机工艺管路是否配置有压缩空气排空系统。【注：主要防止残留水积存管内及微生物的滋生。】药品GMP检查要点•清洗机工艺管路的安装是否设有斜度。药品GMP检查要点•清洗机水气的通断控制是否采用卫生级隔膜阀(含手动及气动隔膜阀)，是否避免采用电磁阀、球阀。【注：电磁阀和球阀卫生死角大，存在机械摩擦，易产生微粒。】药品GMP检查要点老式电磁阀老式球阀手动隔膜阀气动隔膜阀药品GMP检查要点•清洗机外罩蒸汽抽取系统是否安装有反倒流装置。•清洗机中心是否设置有防止蒸汽二次挂水处理装置，应避免采用平面板结构。药品GMP检查要点•清洗机水箱、接水盘是否采用大圆角连接结构，应避免垂直焊接结构。药品GMP检查要点•——隧道式灭菌干燥机是否预留有高效过滤器完整性测试接口。•——新安装或更换后的高效过滤器是否通过完整性测试，即检查PAO测试。PAO检测口药品GMP检查要点•——高温灭菌段温度是否设置合理，是否超过过滤器所能承受最高温度。•——烘箱A级区域腔体内壁的焊接是采用满焊并经抛光处理还是采用点焊结构。老式人工点焊药品GMP检查要点•——输瓶转送网带是否配置有超声波在线清洗装置。药品GMP检查要点•——隧道烘箱高温段网带下方是否设置有清洁口，网孔板应设计为模块化结构（非整体式），可方便并快捷的对其进行清洁，确保无难清洁部位或死角。•【注：中国根据国情固产品选择的包材为低硼硅或钠钙玻璃的瓶子，在高温段灭菌时会出现炸瓶现象，碎玻屑掉落在高温段的腔室内；采用模块化的结构通过清洁口每天可进行清洁验证，减少碎玻屑二次污染的风险】药品GMP检查要点模块化结构老式整体式结构清洁口药品GMP检查要点•——烘箱预热段、高温段、冷却段与洗烘间及灌装间与洗烘间是否设置有压差监测装置，应同时设置有数显式压差变送器及指针式压差表或者在触摸屏上能显示压差数据。压力变送器预热段与洗烘间高温段与洗烘间冷却段与洗烘间灌装间与洗烘间药品GMP检查要点•注：压差建议值：•预热段和洗烘间的压差为正压，建议值为2-12pa•冷却段和洗烘间的压差为正压，建议值为2-12pa•高温段与预热段和冷却段的压差为正压，建议值为2-5pa•灌装间（B+A级区）与洗烘间的压差为正压，建议值为20-30pa不建议超过30pa以上，特别为超过50pa时风险较大；不能设用级别套级别的原则。药品GMP检查要点•灌装岗位•关注：•工作服的穿戴是否符合要求？•手如何消毒？消毒的频次规定？•手套单层、双层？打开门的方式：用手或肘？•工作服、手的监测时机、动态监测情况；•维修器具的处理情况•气流的烟雾实验；•模拟灌装验证的人员与生产现场的人员是否一致？•粉针剂是否有混粉？混粉过程是否有防止污染的有效措施？药品GMP检查要点•——设备机座、底座等碳钢件是否采用金属烤漆处理，应避免采用刷普通的防锈漆处理。药品GMP检查要点•——建议传动部件应尽量采用伺服进行驱动，省去齿轮、链轮、凸轮、连杆等部件的传输，避免传动部位产生“油气”从而对A级环境及产品带来不利影响。药品GMP检查要点设备是否设置有不锈钢支撑架及有机玻璃（或钢化玻璃）防护门，是否采用软帘结构。药品GMP检查要点•是否设置光栅限制进入，如手套进入时，设备应停止生产。药品GMP检查要点•设备上是否设置有自动取样装置或配置IPC称重系统。药品GMP检查要点•设备上是否设置有无胶塞自动剔除装置。药品GMP检查要点•悬浮粒子监测装置是否设置在关键进出料区域、高风险区域（产品暴露时间较长、人员可能干预区域，如灌装加塞机的进瓶、灌装、加塞区域共三个点），另需用烟雾试验验证确认。药品GMP检查要点•——设备上是是否设置有浮游菌采集器及沉降菌放置平台。（浮游菌采集器一般在灌装、加塞区域各放置一个点，沉降菌放置平台在灌装处放置一个点）药品GMP检查要点•配液岗位•关注：•是否有浓、稀配之分，所用原料是否无菌原料？•终端过滤器的位置及过滤器的处理、使用前后的验证；•消毒液的处理及使用、替代情况；•缓冲罐的位置及在线清洗情况；•称量配料的场地是否符合要求，如集中存放。药品GMP检查要点•辅助岗位•关注：•胶塞清洗及转运方式；•器具灭菌方式及转运和打开方式；•铝盖清洗及转运方式。药品GMP检查要点•冻干•关注：•灌装后的转运方式；•冻干机清洗的验证。药品GMP检查要点•轧盖•关注：•——轧盖设置在A/B还是A/C(D)。•如果轧盖工序设置在B级区，应关注：①产品始终处于A级气流的保护中，A级送风坏境应至少符合A级区的静态要求②轧盖过程中的颗粒产生的问题，应该设置抽风装置③铝盖需灭菌④操作符合无菌工艺要求。药品GMP检查要点•如果轧盖工序设置在C或D级区，应关注：①产品始终处于A级气流的保护中，A级送风坏境应至少符合A级区的静态要求②对产品在轧盖前的压塞完好性进行检查，未正确轧盖的产品不能退回无菌区继续加工③轧盖过程中的颗粒产生的问题，应该设置抽风装置④铝盖可以不灭菌。药品GMP检查要点•——轧盖机是否配置有A级层流保护装置,确保A级送风要求符合A级区的静态要求。药品GMP检查要点——产品从灌装机至轧盖机之间的传送是否始终处于A级气流的保护中。灌装加塞机A级层流保护装置轧盖机药品GMP检查要点•——轧盖如设置在A/C(D)，轧盖前是否设置有对胶塞状态进行监测及自动剔除的装置。轧盖前胶塞监测装置光纤检测装置视觉检测系统药品GMP检查要点——轧盖部位是否配置有铝屑收集装置。药品GMP检查要点•灭菌柜•关注：•灭菌柜主体、灭菌车所用材质，是否存在腐蚀生锈的情况。•灭菌柜内置探头的数量和位置，以及各探头的精度。探头数量和位置、精度应通过风险评估和验证确定，至少应包含：固定的温度探头3个（灭菌柜腔体、腔体进水、腔体排水）和适当数量的活动装载探头，探头精度应一致。•是否有指示和控制探头？•灭菌车的装载和卸载情况，是否便于工作人员操作，装载和卸载的时间。药品GMP检查要点•装载方式是否固定？装载的数量和方式、装载的分布原则等。不是满载的情况下是否使用色水瓶替代？•灭菌区域是否与生产规模相匹配，能否有效区分灭菌前后产品，不同批次产品，防止混淆和差错。•喷水系统的喷淋方式能否保证均匀喷淋无死角。•灭菌柜的水位监测是否配置检测装置和报警系统。•灭菌柜喷淋水是否每次更换？如循环使用是否对水质进行监控以及风险评估？•灭菌柜的设计是否易于清洁。•灭菌柜门的垫圈介质以及性能是否有利于灭菌柜的泄露控制。药品GMP检查要点•查阅文件和记录•质量管理•关注：•索取偏差记录，了解企业存在的问题。•是否理解质量管理体系；2019/8/16药品GMP检查要点•如某企业在GMP认证中的缺陷：•1、已作废的文件为标识，未按照文件管理规程规定的期限对文件系统进行定期回顾；•2、设计方案发生变更时未按照制定的变更管理控制规程进行管理；色氨酸、缬氨酸、苏氨酸、亮氨酸、低硼硅安瓿、异型瓶增加供应商是，QP与企业负责人在未完成相应研究与评估（的情况下），已同意变更。•3、编号为PC20130901偏差调查报告内容不完整，批号为130909水解蛋白浓缩液热源不合格，未按照制定的偏差管理规程和（并）使用相应的调查工具开展全面调查。•4、质量管理部门未对南通海浪玻璃制品厂、上海协和氨基酸有限公司物料供应商进行现场质量审计。药品GMP检查要点•机构与人员•关注：•人员培训的有效性；是否对所有文件都进行了培训?•各关键岗位人员的资质。药品GMP检查要点•设备管理•关注：•是否建立设备档案？•是否有预防维修计划？•是否有校准管理文件，该文件是否包括校准周期，周期的制订依据？•制水系统灭菌方式和频次，蒸汽灭菌时是否知道系统的最冷点？水的流速是否有规定？•纯化水、注射用水的生产能力是否与生产用水的能力匹配？•是否所有温度探头数据均达到灭菌温度才开始记录灭菌时间。药品GMP检查要点•每次灭菌周期是否有实时打印记录，记录是否至少包括：记录或控制温度探头数据、活动装载探头数据、压力、装在数量、起始和终止时间、升温时间、灭菌时间、冷却时间、压缩空气压力、压缩空气速率或添加量，添加时间，被灭菌物品信息等。•是否对灭菌周期中喷淋水量的变化幅度、喷淋水的速度、喷淋水的温度进行监测？是否有喷淋水防止堵塞的措施等。•压力探头测得压力是否稳定？是否存在在保温段对柜内补充冷压缩空气的情况，该情况能否在温度记录中反映？•无菌检查的取样计划是否根据风险评估结果制定，是否从可能的冷点取样；同一批产品分次分柜灭菌的是否从每次每柜取样？•不锈钢管路是否能提供焊接记录及内窥镜检测报告。药品GMP检查要点•是否采用空气阻断装置？2019/8/16水池水池需要水封，隔离外部气体；不需要Airbreak什么是airbreak?有人译作空气破裂规范29条称空气阻断功能装置，意:不直接相连什么场合要用airbreak?生产设备，不是洗手池如何理解空气阻断功能装置？√≠由风险分析得出结论这段积水长菌灭菌柜、配制罐等连接方式有人这样理解正确做法示意：中间即是airbreak不要因装置二字造成误解地漏正确做法示意：中间即是airbreak不要因”装置”二字造成误解不要在设备排水管加水封！地漏配制罐风险不同2019/8/16风险的识别及评估•不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间，或同一室内，安装高度可能不同。•问：当T1已清洁待用时，底阀不关，T3大量的脏水可能经总管路进入已清洁的贮罐，造成污染；有抽真空功能贮罐也有风险！√Airbreak改造可采用快接口污水管路注意：设备经清洗后，通常都要求打开底阀，排尽积水，防止长菌，设备与地漏相接，导致交叉污染及微生物污染的风险加大！300L配液500L配液T1T2500L配液T3低下设水封缺陷所见-管路连接方式Machine=贮罐、灭菌柜，冻干机等Sink，前面已有示意图疏水器排水管路密封地漏原因：担心蒸汽影响环境将蒸汽管路与排水管分开Airbreak在哪？法规的风险！！CIP-SIP不一定用同一管路；应考虑灭活和综合利用！2019/8/16缺陷所见-贮罐管路连接方式管积水接地漏药液贮罐理念的缺失？•洁净区的水封直接与地漏相接，如何符合新版29条的要求?•贮罐、胶塞洗灭菌机、冻干机、脉动真空灭菌柜等存在类似问题•避免重蹈覆辙--70年代欧美LVP败血症的教训？？2019/8/16缺陷简化及建议的安装方式•功能说明–药液–清洗-CIP–灭菌-SIP–止回阀/主观上想防止倒灌•风险点–平时管路积水–有倒灌的风险–地漏/水封对灭菌影响–正确做法：空气阻断贮液罐产品排水SIP止回阀积水地漏Airbreak空气隔断美国ASMEBPE规定排水口与地漏连接管之间的距离一般要求为2d,但是最小不低于25mm。冷却水排放空气隔断此种方式仅适合于冷却水的排放，假如需要排放冷却水和蒸汽（比如说灭菌柜、冻干机），这种方式就不适合，因为蒸汽会弥漫到整个房间。蒸汽空气阻断安