镇痛药[1]

第十七章阿片类镇痛药及其拮抗药(Analgesics)主讲：张少卓第一节概述疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应，伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。是一种主观感受。疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。疼痛分类按痛觉的发生部位，可分为：躯体痛somaticpain快痛（剧痛）——定位精确、发生快短慢痛（钝痛）——定位不精、发生慢长内脏痛visceralpain神经痛neuropathicpain与疼痛有关的递质快递质：Glu释放后仅局限于突触间隙内作用的发生和消除均很快慢递质：神经肽类，如SP释放后扩散同时影响多个神经元的兴奋性而使疼痛信号扩散作用缓慢、持久缓解疼痛的药物分类广义镇痛药：镇痛药：又称“阿片类镇痛药”、“麻醉性镇痛药”、“成瘾性镇痛药”、“中枢性镇痛药”解热镇痛抗炎药局麻药部分抗抑郁药对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）镇痛药分类镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，能选择性消除或缓解各种疼痛，但不影响意识及其它感觉的药物。镇痛作用强，用于剧痛。阿片受体激动药：吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡其他镇痛药：强痛定、曲马朵阿片受体(0pioidreceptors)：自70年代以来，经过广泛的研究，已明确麻醉性镇痛药的作用部位是位于中枢神经系统的立体、专一性的阿片受体。阿片受体在中枢神经系统中广泛存在，在不同的部位，阿片受体激动后产生的效果不一样。外周神经也有阿片受体？阿片受体阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，主要分为μ、κ、δ及σ型脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑——均有高密度的阿片受体内阿片样肽内阿片样肽：作用与阿片生物碱相似的肽类,至今已发现有20余种主要有：脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽、亮啡肽、内吗啡肽在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。各种内阿片样肽对不同类型的阿片受体亲和力不同内阿片样肽亮啡肽——δ受体内源性配体强啡肽——κ受体内源性配体内吗啡肽——μ受体内源性配体σ受体内源性配体未明确这类物质主要存在于中枢神经系统，但也可以由免疫细胞（T、B淋巴细胞，单核细胞等）产生且不能通过血脑屏障阿片受体功能在中枢和外周神经系统，内阿片样肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素内阿片样肽+阿片受体——机体的镇痛系统；调节心血管、胃肠、免疫、内分泌功能。PainstimulationmorphiaanalgesiaE:脑啡肽SP：P物质中枢性镇痛药的作用机制作用机制阿片类药物的作用机制：通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片样肽发挥作用。内阿片样肽(如脑啡肽)可激动感觉神经突触前后膜上的阿片受体,使突触前膜释放递质如P物质减少,突触后膜超极化,减弱或阻止痛觉冲动传入中枢→镇痛中枢痛觉传导及阿片类的镇痛作用脊髓接受神经元脊髓后根痛觉传入神经元脊髓中间神经元P物质脑啡肽第二节阿片受体激动药指主要作用于μ受体的激动药，典型代表——吗啡，临床麻醉应用最广泛的——芬太尼及其衍生物。麻醉性镇痛药主要指此类。特点：镇痛作用强大，反复应用易成瘾，呼吸抑制。需按《麻醉药物管理条例》严加管理。一、阿片阿片源于希腊文opium------意为“浆汁”，指罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，内含20多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、罂粟碱具有临床应用价值。（古柯）•成份：•菲类:吗啡（10%）-----镇痛•异喹啉类:罂粟碱-----平滑肌解痉图片阿片：罂粟（papaversomniferum）未成熟果浆汁的干燥物吗啡morphine吗啡morphine是阿片中的主要生物碱，基本骨架：氢化菲核体内过程•口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。吗啡肌注后吸收良好，15~30min起效，45~90min作用最强，肌注吗啡的作用持续时间可达4h。少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。吗啡与阿片受体的结合率很高血浆蛋白结合率低（约30%）主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5-3h可通过胎盘，也可经乳汁分泌药理作用中枢神经系统平滑肌心血管系统中枢神经系统(1)镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效在镇痛的同时，无意识消失，对视听觉无影响。（2）镇静、致欣快作用有明显镇静、致欣快作用。能消除由疼痛引起的紧张、焦虑和恐惧等情绪反应，提高患者对疼痛的耐受力安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒部分病人可出现欣快感（euphoria）（此作用与病人所处的状态有关）（3）呼吸抑制降低呼吸中枢对CO2的敏感性使呼吸频率减慢，潮气量减少抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的抑制呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的μ2阿片受体所致大剂量收缩支气管.（4）镇咳作用镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾；与激动延脑孤束核阿片受体有关。（5）其他中枢作用缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体，使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小。针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.（5）其他中枢作用催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心、呕吐。抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH,LH,FSH等的浓度促进垂体后叶释放抗利尿激素。GnRH促性腺激素释放激素,CRF促肾上腺皮质激素释放因子ACTH促肾上腺皮质激素,LH黄体生成素,FSH卵泡刺激素平滑肌止泻致便秘明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动回盲瓣及肛门括约肌张力提高；消化液分泌减少；中枢抑制，便意迟钝。使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，引起胆绞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难。增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。心血管系统扩张阻力血管及容量血管常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。大剂量可致心率减慢、体位性低血压。机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低。抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，引起颅内压增高。临床应用1.镇痛：对各种疼痛均有效用于其它镇痛药无效的疼痛，如严重创伤、烧伤等；血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛镇痛作用镇静作用扩张血管作用内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品）用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则）2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡。机制：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；镇静作用，消除恐惧不安的情绪，减少耗氧量；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促浅表的呼吸困难。*伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用。3.止泻：吗啡使推进性肠蠕动减弱，一般以含少量吗啡的阿片酊配成复方制剂用于严重单纯性腹泻。*常用阿片酊、复方樟脑酊；*对细菌性痢疾，应合用抗生素。4.止咳吗啡止咳作用强大，但因成瘾性强，一般不用。必要时，以可待因代替用于干咳无痰的病人。不良反应1.一般不良反应：是其主要作用的延伸恶心，呕吐，眩晕；嗜睡，偶见烦躁不安；便秘；排尿困难，尿潴留；胆绞痛；呼吸抑制，颅内压升高；体位性低血压。2.耐受性、成瘾性连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。甚至造成社会危害。停药6-10h出现戒断症状，36-48h最严重，5天大部分症状消失。2.耐受性、成瘾性耐受性、成瘾性与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）。戒断症状可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强有关。——可乐定拮抗脱瘾治疗：脱毒（替代递减疗法）——美沙酮康复回归社会3.急性中毒：用量过大引起。中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。抢救措施：纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。对症治疗：给氧、人工呼吸、补液禁忌症新生儿、婴儿；禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。禁用于支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩颅脑外伤、颅内压增高者禁用。(脑血管扩张)肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。二、常用阿片生物碱类镇痛药为morphine第3位酚羟基的甲基取代物。口服吸收，与血浆蛋白结合，因脂溶性高易进入中枢。其镇痛作用约为morphine的1/101/12，但镇咳作用为morphine的1/4可待因Codeine二、常用阿片生物碱类镇痛药药理作用与morphine相似，但作用较弱，对呼吸中枢抑制也较轻，无明显的镇静作用。临床上用于中等程度疼痛的止痛和剧烈干咳。无明显便秘、尿潴留及直立性低血压等不良反应，欣快感及成瘾性的发生率也低于morphine。可待因Codeine可待因•镇痛=1/10吗啡•镇咳=1/4吗啡•无痰干咳第三节人工合成镇痛药哌替啶（度冷丁pethidine,dolantin）芬太尼fentanyl美沙酮哌替啶（pethidine），度冷丁（dulantin）Pethidine与吗啡的不同点：Pethidine的镇痛作用只有吗啡的1/10，等效剂量：10mgmorphine=100mgdolantinPethidine对心肌有奎尼丁样作用：a、直接抑制心肌收缩力b、抑制心肌的传导系统使用pethidine后特别容易发生低血压。哌替啶Pethidine,dolantin1.中枢神经系统:与吗啡相似，作用于CNS的μ阿片受体，产生镇静及镇痛作用。镇痛效力为吗啡的1/10，持续时间仅2~4小时。少数患者有欣快感。成瘾性较吗啡慢而轻；呼吸抑制作用较弱；易致眩晕、恶心、呕吐；对咳嗽中枢抑制较轻；有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用。药理作用2.平滑肌中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，因持续时间短不易引起便秘也无止泻作用。较少引起尿潴留。可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱。大剂量时可收缩支气管平滑肌。治疗量无效不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延长产程。3.心血管系统扩张血管，引起体位性低血压；抑制呼吸，导致CO2蓄积，脑血管扩张，颅内压升高。临床应用1.镇痛：用于各种剧痛.对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等。因哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感；故产妇临产前2~4小时内不宜使用.临床应用2.心源性哮喘：（可替代吗啡）扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；消除恐惧不安情绪，减少耗氧量；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难。3.麻醉前给药、静脉复合全麻及人工冬眠：哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐惧情绪，并减少麻醉药用量。哌替啶、氯丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂。不良反应1一般不良反应：眩晕，恶心，呕吐，体位性低血压，呼吸抑制，心悸。无便秘和尿潴留；不缩瞳；反出现瞳孔散大、口干、心动过速等阿托品样表现。2特殊不良反应：久用可成瘾和依赖，偶致震颤、肌肉痉挛、反射亢进及惊厥。中毒出现的兴奋症状纳洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥类解除。禁忌症同吗啡.芬太尼蛋白结合率高T1/23.7小时，但镇痛作用强、作用时间长；效价强度是吗啡的80倍。也产生明显的欣快、呼吸抑制和成瘾性。心血管抑制轻：——突出优点心肌收缩力(－)；BP(－)；芬太尼引起心动过缓，可用阿托品对抗；临床应用对心血管影响小，几乎取