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慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常武警陕西省总队医院肾脏科宋丹CKD-MBD概念•2005年“肾脏疾病：改善全球预后”专家委员会提出“慢性肾脏病时的矿物质和骨代谢异常”（CKD-MBD），全身性疾病，具有下列一个或一个以上表现：1.钙、磷、甲状旁腺素或维生素D代谢异常；2.骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常；3.血管或其他软组织钙化。病因及发病机制•高磷血症•低钙血症•活性维生素D及其受体减少•PTH抵抗、分泌增多•酸中毒•尿毒症毒素作用•……引起骨骼的吸收增加、骨样组织增多、骨改建增加、骨质疏松、异位钙化（血管、眼、皮肤、内脏器官、关节软组织）等病理改变。钙、磷、PTH、维生素D生理功能•钙参与多种生理活动，如神经传导、肌肉收缩、凝血、维持酶活性、骨盐沉积、牙齿组成、乳汁合成等。•磷参与多种生理活动，如成骨、牙齿组成、凝血、调控细胞分化、能量代谢、生命物质组成等。•PTH促进肾脏钙离子吸收、促进自体骨骼中钙磷释放、增加肠道对钙的吸收、促进磷酸盐排放，从而调节钙磷代谢。•维生素D促进骨骼及肠道对钙及矿物质吸收、促进成骨细胞增生、抑制PTH合成及分泌。CKD-MBD表现1.钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）或维生素D代谢异常，继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)。轻、中度SHPT没有症状，重度可以出现-退缩人综合征或/和面部畸形。骨痛、关节不适、瘙痒、骨骼畸形。当有转移性钙化如钙沉积在关节周围可出现关节的炎症、疼痛及僵硬。CKD-MBD表现2.肾性骨营养不良(ROD)：骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常。低转运性骨病：主要特点为骨形成率降低组织形态学有两种表现：骨软化或骨再生不良。高转运性骨病：组织表现为纤维性骨炎，即继发性甲状旁腺功能亢进性骨病；也可表现为混合型骨病。CKD-MBD表现•3.血管或其他软组织钙化。•内膜钙化是动脉粥样硬化的表现之一，钙化位于粥样斑块内，可使管腔狭窄、血流减少、阻塞血管，导致组织缺血、坏死。•中层钙化：发生在动脉中膜，常见于糖尿病、终末期肾病患者。SHPT实验室检查血清总钙及游离钙通常降低或正常血清磷水平升高甲状旁腺激素水平升高(正常值10-65pg/ml）骨特异性碱性磷酸酶水平升高超声检查见甲状旁腺增殖，体积增大。诊断要点诊断要点•高转运行骨病•继发性甲状旁腺功能亢进性骨病：骨形成率高骨矿化率高组织学特征：骨小梁周围出现大量的纤维化，伴成骨细胞和破骨细胞活性增加。破骨细胞数量和吸收表现均明显增加，破骨细胞穿入骨小梁形成大量吸收腔隙。甲旁亢时骨膜下骨吸收/侵蚀，主要发生于中指、锁骨远端和胫骨近端X线表现诊断要点•低转运行性骨病•骨软化：•骨矿率降低•组织学特征：非矿化的骨基质大量沉积，板层状的类骨质容积增加，不伴骨内膜纤维化。异常骨改变-骨骼畸形•骨软化及继发性甲旁亢均可致骨骼畸形。•骨盆口呈“心形”，四肢关节干骺端增宽、骨性关节面呈毛刷状改变,胸廓畸形呈鸡胸状，颌面骨呈“狮面”样改变。头颅骨板樟增厚，背景“盐和胡椒”或“虫蛀”样现象诊断要点•骨病理：•肾性骨营养不良类型的明确与鉴别，需要行骨活检对骨转运、骨矿化及骨容量等进行检测。•双四环素标记骨活检是确定骨转化状态异常的最有价值的诊断方法。治疗原则降低血磷维持血钙水平药物治疗－活性维生素D的应用介入治疗－甲状旁腺组织注射酒精或1,25(OH)2D3；甲状旁腺切除术(次全及全切术加自体移植)始终贯穿充分透析治疗高血磷症是加剧SHP进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻SHP的过程高血磷对机体的不良影响高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高血磷抑制肾脏1-α羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对PTH的抑制作用。高血磷可使Ca、P乘积增高，当65易出现转移性钙化一、控制高磷血症GFR小于15ml/(min.1.73m2)或行透析治疗的患者，血磷水平不超过5.5mg/dl，钙磷乘积应55mg2/dl2。1.饮食控制磷的摄入：800-1000mg/天2.使用磷结合剂：碳酸钙（含钙40%）醋酸钙（含钙25%）高钙血症或合并严重血管钙化或其他软组织钙化的患者：使用不含钙结合剂3.充分透析维持血钙在正常水平的低限低血钙血钙2.1mmol/L且PTH高于靶目标有低钙临床表现者口服碳酸钙或活性VitD治疗。高钙血症减少或停用钙剂或VitD使用低钙透析液（0.75-1.0mmol/L）。控制PTH水平•控制血磷、调整血钙基础上应用活性维生素D;•1.活性维生素D可在mRNA水平抑制PTH分泌;•2.通过增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度抑制甲状旁腺细胞的增生；•3.促进肠道钙吸收增加血清钙水平，间接抑制甲状旁腺分泌PTH.•最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高钙血症发生率低而同样能达到抑制甲状旁腺分泌PTH的作用。血浆PTH超过相应目标范围（CKD3期＞70pg/ml，CKD4期＞110pg/ml，CKD5期或透析患者＞300pg/ml）时，需给予活性维生素D制剂治疗。小剂量持续疗法:主要适用于轻度患者或中重度患者维持治疗阶段。用法：骨化三醇0.25μg口服1次/日。用法大剂量间歇疗法适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进症。PTH300-500pg/ml,1－2ug/次，每周2次；PTH500-1000pg/ml,2－4ug/次，每周2次PTH1000pg/ml,4－6ug/次，每周2次III、剂量调整•若PTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%；•若PTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗4－8周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法.原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P在合适的目标范围，并避免不良反应。介入治疗指征:甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植经治疗仍不能控制的有严重症状的纤维性骨炎或甲状旁腺功能亢进症（PTH1000pg/ml）顽固的高钙血症、高磷血症纠正酸中毒也是很重要的•慢性代谢性酸中毒使骨中磷灰石、钠和钾盐含量减少；•酸中毒可导致骨细胞功能发生改变，例如与成骨相关的基质基因表达被抑制，同时伴有破骨活性的增强；•酸中毒可减少肾脏近端小管1,25-(OH)2D3的合成，进而影响饮食中钙的吸收；•酸中毒使血中离子钙、PTH和1,25-(OH)2D3的稳态平衡关系发生改变，是骨溶解加剧。•K/DOQI关于慢性肾脏病的骨代谢及其疾病的临场实践指南建议，血清CO2CP应维持在≥22mmol/L。IV、目标范围分期PTH目标范围钙、磷维持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平•治疗的是肾性骨病，调节的是Ca、P、PTH，影响的是全身脏器•活性维生素D的应用：注意早、小、目标、持久战早：早期。ROD的监测要早，治疗要早。小：适当。活性维生素D剂量要从小（剂量）开始，并以相对小的剂量维持在治疗目标。目标：治疗前，治疗中，都不要忘记我们的目标范围PTH不要抑制过度，Ca，P之值不要维持过高。持久战：部分病人冲击时间可达1年，要坚持治疗,达标后也要追踪.•当前，ROD的治疗尚不能令人满意，有待我们共同关注，不断完善，不断提高。总结