淋巴瘤

第六篇血液系统疾病淋巴瘤董建新一种起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，最易受累及的部位有淋巴结、扁桃体、脾及骨髓主要表现为无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状淋巴瘤是一组高度异质性的疾病,不同亚型的淋巴瘤其临床表现、病理类型、对治疗的反应和预后有很大的差异概述大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关。是免疫系统的恶性肿瘤。概述淋巴瘤是最早发现的血液系统恶性肿瘤之一。1832年ThomasHodgkin报告了一种淋巴结合并脾肿大的疾病，33年后以Hodgkin病命名。1898年发现Reed-Sternberg细胞（R-S细胞）。现此病称为霍奇金淋巴瘤。1846年在白血病区分出一种淋巴瘤或淋巴肉瘤的疾病，现称为非霍奇金淋巴瘤。概述概述现全世界有450万患者。我国发病率男性1.39/10万，女性0.84/万年龄最小3个月，最大82岁。以20~40岁多见，城市高于农村。我国死亡率1.5/10万。在恶性肿瘤的11~13位。发病逐年增加。淋巴瘤的病因与发病机制至今尚未清楚,与下列因素有密切关系感染因素：病毒感染如EBV（与霍奇金淋巴瘤关系密切）、HTLV、HIV细菌感染如幽门螺旋杆菌免疫因素:宿主的免疫功能与淋巴瘤的发病也有较高程度的相关性，先天性或获得性免疫缺陷发病率较正常人高，器官移植或长期应用免疫抑制剂发病率增高。理化因素环境污染病因和发病机制淋巴瘤从组织病理学上主要分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)两大类比较两类淋巴瘤的细胞学来源,病变部位,临床表现,染色体易位和治愈的可能性等,提示HL和NHL是两类不同的肿瘤病理LymphomaHodgkinLymphomaNonHodgkinLymphoma(NHL)HDNHLBasedonthehistologicalrecognitionoftheReed-Sternbergcellinanappropriatecellularbackground.LymphomaisdividedintoHDandNHL.Thisclassificationisveryimportantforalotofpracticalreasons霍奇金淋巴瘤基本病理特征是在多形性炎症浸润性背景中找到里-斯细胞(Reed-Sternberg)，来源于生发中心的B细胞，大小不一，直径20～60um，形态不规则，可成镜影状，也可多核或多叶，核仁大而明显。HL是一种独特的淋巴瘤类型，其瘤细胞的成分复杂,多呈肉芽肿改变,目前采用Rye会议方法分型霍奇金淋巴瘤分型（NCCN，2006年）•经典型霍奇金淋巴瘤（类型决定预后）淋巴细胞为主型（可以向其他类型转化）结节硬化型混合细胞型（国内此型最常见）淋巴细胞消减型•结节状淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤经典型霍奇金淋巴瘤NHL的命名和分类极不一致。目前认为，淋巴细胞和组织细胞在组织发生、细胞形态以及功能上均有不同，淋巴细胞中的B和T细胞也是两类不同功能的细胞，加上NHL的明显异质性，使分类复杂多变。目前以免疫学和形态学为基础，将免疫组化、细胞遗传和基因检测等新技术应用于分型中非霍奇金淋巴瘤RapportKielIWFREALWHO形态学+++++表型+±++临床±++细胞遗传学±+基因组学WHO的2001年新分类B细胞淋巴瘤前B细胞肿瘤前B淋巴母细胞性白血病／淋巴瘤（B-ALL）成熟（外周）B细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病／小淋巴细胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL）前淋巴细胞性白血病（B-PLL）淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）脾边缘区B细胞淋巴瘤，±绒毛状淋巴细胞（SMZL）毛细胞白血病（HCL）浆细胞骨髓瘤／浆细胞瘤（PCM/PCL）MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL）淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，±单核样B细胞淋巴瘤（MZL）滤泡性淋巴瘤（FL）(分级I、II、III)套细胞淋巴瘤(MCL)弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC）变型：中心母细胞性、免疫母细胞、富于T细胞和组织型、淋巴瘤样肉芽肿型、间变性大B细胞型、浆母细胞型亚型：纵隔(胸腺)、血管内、原发性渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤（BL）T细胞淋巴瘤前T细胞肿瘤前T淋巴母细胞淋巴瘤／白血病（T-LBL/ALL）成熟T细胞和NK细胞肿瘤慢性前淋巴细胞性白血病（T-PLL）颗粒淋巴细胞性白血病（T-LGL）侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）成人T细胞淋巴瘤／白血病（ATCL/L）（SMZL）结外NK／T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）肝脾γδT细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤覃样肉芽肿／Sezary综合征间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性皮肤型外周T细胞淋巴瘤，无其他特征（PTCL）血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITCL）间变性大细胞性淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性全身型WHO的2000年分类——结合侵袭程度，能更好地理解分类B细胞肿瘤T和NK细胞肿瘤惰性淋巴瘤B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤覃样霉菌病／SS淋巴浆细胞性淋巴瘤成人T细胞白血病(慢性)滤泡性淋巴瘤(I，II级)T细胞颗粒淋巴细胞白血病MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤毛细胞白血病侵袭性淋巴瘤B细胞前淋巴细胞白血病外周T细胞淋巴瘤，非特殊型滤泡性淋巴瘤(III级)血管免疫母细胞性淋巴瘤套细胞淋巴瘤肠道T细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞型淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型浆细胞瘤／骨髓瘤间变性大细胞淋巴瘤(T，裸细胞)肠病型T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤成人T细胞白血病(急性)高度侵袭性淋巴瘤前B淋巴母细胞性前T淋巴母细胞性伯基特淋巴瘤组织学分类国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究DLBCL31%滤泡性22%小淋巴细胞（CLL型）6%套细胞型6%周围T细胞6%边缘区B细胞MALT型5%余下各亚型均2%NHL生存率分组ChanJKC,HematologicalOncol,2001;19:129-150边缘带B细胞淋巴瘤滤泡淋巴瘤大细胞间变性淋巴瘤总生存率约75%淋巴浆细胞淋巴瘤B-CLL/SLL结内边缘带淋巴瘤总生存率约55%弥漫性大B细胞淋巴瘤Burkitt淋巴瘤Burkitt样淋巴瘤总生存率约45%套细胞淋巴瘤T淋巴母细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤总生存率30%主要惰性NHL种类滤泡型淋巴瘤（FL）小细胞淋巴瘤（SLL）淋巴结边缘带淋巴瘤（MZL）结外边缘带淋巴瘤（MALT）脾边缘带淋巴瘤(SMZL)淋巴浆细胞样淋巴瘤（LPL）套细胞淋巴瘤：中年人多见，诊断时已处于晚期，可出现结外病变包括多灶性肠黏膜下结节边缘带淋巴瘤：中年人多见，不少患者有自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎，Sjogren综合征，幽门螺杆菌性胃炎累及黏膜相关淋巴组织者称MALT淋巴瘤，可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤其他淋巴瘤尽管近年来，对淋巴瘤的分类（型）进行了不断探索，提出了一些新的分型，但是这些分类仍然很繁杂。目前较普遍的作法：仍以工作分型为基础，参考上述分类，再通过系列单抗的免疫组化染色及染色体检查了解免疫表型与细胞遗传特性等。以便深入了解本病的本质特征，为以后选择治疗方案，判断预后提供依据图:淋巴结活检组织学表现为中等大小和大的淋巴瘤细胞的弥漫侵犯,正常的淋巴结结构消失(HE染色,×100倍;右下角插图为高倍镜视野×400倍)•淋巴结肿大无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大常为首发症状。其中颈淋巴结肿大占大多数，左侧多于右侧，其次为腋下淋巴结肿大•邻近器官压迫如纵隔淋巴结肿大压迫上腔静脉时，引起上腔静脉压迫综合征，压迫食管和气管可引起吞咽困难和呼吸困难。腹腔淋巴结肿大挤压胃肠道可引起肠梗阻，压迫输尿管可引起肾盂积水，甚至产生尿毒症临床表现图:红圈示颈部淋巴结肿大图:胸部CT扫描显示为纵隔淋巴结肿大全身症状有些病例以不明原因持续或周期性发热为主要起病症状盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒和乏力多见于HD患者FeverandsystematicsymptomsAbout27%ofcasesoflymphomapresentfeveratdiagnosis.Thefeverpatternmaybeirregularandcouldbebothlowandhighgrade.Rarely,acyclicpatternofhighfeverfor1or2weeksalternatingwithafebrileperiodsofsimilardurationisseenandcalledpel-Ebsteinfever结外病变肝脾肿大，胃肠道病变，胸腔内病变，皮肤损害图:箭头所示为皮肤T淋巴细胞性淋巴瘤,表现为皮脂膜炎样皮损其他骨骼、神经系统、泌尿生殖系统病变以及骨髓浸润、胸腺、乳腺和甲状腺等•血液和骨髓象：大多无特异性，如骨髓象中发现R-S细胞对诊断有帮助•其他化验：ESRNAPLDH（ESRLDH增高提示预后不良）实验室检查霍奇金淋巴瘤•血液和骨髓象：白细胞多正常，伴有淋巴细胞绝对和相对增多，约20%NHL患者在晚期并发急性淋巴细胞白血病•细胞遗传学及分子生物学检查:染色体异常:染色体研究发现恶性淋巴瘤存在各种细胞遗传学的异常，如t(8;14),t(14;18)等。分子生物学检查bcl-2或T细胞受体的基因重排等非霍奇金淋巴瘤•对慢性、无痛性淋巴结肿大者要考虑淋巴瘤的可能。主要依靠临床表现、影像检查及病理学检查•详细的病史及细致的体格检查为诊断提供线索和病情发展情况；X线和B超检查可了解肺部、纵膈及腹部等深部淋巴结病变；PETCT检查。病理学检查证实或明确诊断剖腹探查•病理学诊断：淋巴结穿刺与活检诊断标准分期仅仅确诊HL及类型是不全面的，还必须确定病变累及的部位及范围，以便制定合理的治疗方案。HL的分期能很好的反映病变的程度及范围NHL的临床分期一直参考HL国际分期原则，但由于NHL恶性程度很不均一，临床差别很大，所以治疗方案和判断预后多依赖病理分型和免疫分型等生物学特性分期标准采用AnnArbor分期淋巴结炎颈部淋巴结结核肿瘤转移性淋巴结肿大发热为主的淋巴瘤：应与结核、肺真菌病、败血症、感染性心内膜炎，风湿热及结缔组织病等鉴别鉴别诊断近年已有近70%霍奇金淋巴瘤患者获得长期生存。其治疗成功主要归功于准确的分期，以及掌握了本病的播散方式和放、化疗选择。通常来说，霍奇金淋巴瘤早期推荐局部放疗，而晚期应当与化疗联用或单用化疗治疗霍奇金淋巴瘤HD的治疗原则：ⅠA期或IIA期：首选放疗(作次全淋巴结照射)IB期、IIB期：首选全淋巴结照射IIIA1期：全淋巴结照射(TNI)IIIA2期：MOPP×2+TNI+MOP×2以后酌情进行放射治疗。IIIB期：MOPP×3+TNI+MOP×3IVA、B期：MOPP×6+局部照射+MOP×(2〜4)直线加速器剂量：根治剂量45Gy/4～6周预防剂量40Gy/4～5周放疗野：斗蓬野，锄形野，盆腔野次全淋巴结照射，全淋巴结照射韦氏环野注意事项：斗蓬野时应对喉,肱骨头,肺和脊髓进行保护儿童患者处于发育期,为防止放疗引起的发育障碍，放疗剂量应适当减低，照射野不宜太大。且要特别注意保护肺肾等重要器官HL的放疗主要适用于IB，IIB，IIIA，IIIB，IV期及纵隔大肿块的病例。目前MOPP方案已成为治疗HL最广泛应用的方案MOPP方案(28天重复疗程)M：氮芥6mg/m2ivd1,d8O：长春新硷1.4mg/m2ivd1,d8P：甲基苄肼100mg/m2pod1〜d14P：泼尼松40mg/m2pod1〜d14HL的化疗约有半数以上病例经适当的治疗可达到理想效果。所以应特别强调首次治疗的重要性。目前仍以联合化疗为主的综合治疗，通常认为放疗为化疗的辅助手段，而不是主要治疗方法，仅用于局部病灶非霍奇金淋巴瘤根据病理组织类型选择不同的化疗方案低度恶性组：该组I及I