化疗相关性呕吐的分类、分级及急性呕吐的处理原则

化疗相关性呕吐的分类、分级及急性呕吐的处理原则上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学胰腺癌诊治中心上海市胰腺疾病重点实验室王理伟提高缓解率恶性肿瘤治疗目标延长生存期延长DFS根治提高生活质量提高病人生活质量在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位肿瘤治疗相关性呕吐——伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐─部分或完全性肠梗阻─前庭功能障碍─脑转移─电解质紊乱:高钙血症,高血糖症,低钠血症─尿毒症─其他伴随治疗，如阿片类─化疗药物（如长春新碱）导致胃肌轻瘫─精神生理学的因素，如焦虑导致呕吐的因素：─CINV（Chemotherapy-inducedNauseaandVomiting)化疗相关性恶心呕吐─RINV（Radiation-InducedNauseaandVomiting）放疗相关性恶心呕吐导致呕吐的因素：肿瘤治疗相关性呕吐——伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量和抗肿瘤治疗的影响─轻微：不适感─严重：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜撕裂出血─治疗依从性降低─治疗贻误─中止有效治疗CINV分类─急性呕吐化疗后24h内发生─延迟性呕吐化疗后24hor更长时间─预期性呕吐曾有CINV经历，化疗前、中、后发生─暴发性呕吐预防处理后发生─难治性呕吐CINV预防、解救治疗失败*预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute迟发性呕吐Delayed化疗24hours具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天爆发性呕吐：即使进行了预防性止吐处理但仍出现的呕吐，并需要进行“解救性治疗”难治性呕吐：CINV预防和解救措施失败CINV相关神经递质*Gamma-aminobutyricacid.DiemunschP,GrélotLDrugs2000;60:533–546.GrunbergSM,HeskethPJNEnglJMed1993;329:1790–1796.HornbyPJAmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol2001;280:G1055–G1060.5-羟色胺乙酰胆碱组胺内啡肽类多巴胺P物质GABA*EmeticReflex呕吐发生的解剖学机制─外周通路：迷走神经传入纤维、交感神经节、舌咽神经等─催吐化学感受区(Chemoreceptortriggerzone，CTZ)：位于延髓第四脑室两侧，血脑屏障之外─前庭机制─高级皮层中枢的刺激─呕吐中枢（TC）：位于延髓网状结构的侧面直接调节,控制呕吐的发生呕吐相关受体及其体内分布5HT3受体——迷走神经传入纤维、CTZ、孤束核神经激肽(neurokinin,NK)受体——胃肠道、CTZ、孤束核(P物质作用点位于中枢)多巴胺受体——胃肠道、CTZ、孤束核神经递质与呕吐类型5HT急性CINV,RINVP物质急性、延迟性CINV炎症因子延迟性CINV多巴胺急性CINV呕吐发生的病理生理学AdaptedfromJAMA2007;298(10):1196-1207ChemoreceptorTriggerZoneVomitingCenterCortexVestibularSystemPeripheralPathways迷走神经Intracerebralprojections前庭神经核MechanicaltretchGImucosalinjurychemotherapyMotionLabyrinthdisordersSensoryinputAnxiety、fearmemoryD25HT3NK15HT3Chemo-receptorsAChH1AChH15HT3ChemotherapyCINV发生的危险因素─化疗药物致吐性：高致吐性化疗药物─病史：既往化疗时发生过呕吐电解质紊乱晕动病病史焦虑─个人因素:年龄50岁无乙醇摄入史孕期呕吐史女性化疗药物的致吐风险HIGH高度致吐风险90%MODERATE中度致吐风险30-90%LOW轻度致吐风险10-30%MINIMAL轻微致吐风险10%蒽环类+环磷酰胺(AC/EC)环磷酰胺1500mg/m2顺铂≥50mg/m2蒽环类环磷酰胺≤1500mg/m2异环磷酰胺顺铂50mg/m2卡铂奥沙利铂75mg/m2伊立替康紫杉醇多西他赛(iv&口服)白蛋白结合型紫杉醇吉西他滨5-Fu多柔比星脂质体培美曲塞VP-16西妥昔单抗赫赛汀(曲妥珠单抗)贝伐单抗吉非替尼索拉非尼希罗达(卡培他滨)2004年意大利佩鲁贾会议达成共识，先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用HIGH(高度致吐风险,levels4-5)MODERATE(中度致吐风险,levels3)AC方案(蒽环类+环磷酰胺)顺铂≥50mg/m2环磷酰胺1500mg/m2卡莫司汀250mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)链脲霉素顺铂50mg/m2卡铂奥沙利铂75mg/m2伊立替康长春瑞滨(口服)阿霉素表阿霉素环磷酰胺≤1500mg/m2环磷酰胺(口服)异环磷酰胺白消安4mg/d阿糖胞苷1g/m2阿扎胞苷白介素-212-15万U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊达比星伊马替尼(口服)放线菌素D美法仑50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀300mg/m2LOW(轻度致吐风险,levels2)MINIMAL(轻微致吐风险,levels1)紫杉醇多西他赛(iv&口服)吉西他滨卡培他滨培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷(低剂量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50-250mg/m2丝裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂质体贝沙罗汀米托蒽醌尼罗替尼紫杉醇-白蛋白纳米粒VorinostatIxabepilone西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗吉妥珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼长春碱长春新碱长春瑞滨美法仑(口服低剂量)甲氨蝶呤≤50mg/m2羟基脲(口服)博来霉素α-干扰素奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨来那度胺喷司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鸟嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)地尼白介素2右丙亚胺门冬酰胺酶硼替佐米化疗药物联合用药致吐风险单个化疗药物致吐风险联合致吐风险2+232+2+233+243+2+243+3+35*不良事件（CTCAEv4.0）1级2级3级4级5级恶心食欲降低，不伴进食习惯改变。经口进食减少，但无明显体重下降，无脱水或营养不良。经口摄入能量或水分不足；需鼻饲、静脉营养或住院治疗。--呕吐24小时内发生1~2（至少间隔5分钟）。24小时内发生3~5次（至少间隔5分钟）。24小时内发生6次或以上（至少间隔5分钟），鼻饲、静脉营养或住院。危及生命，需要紧急处理。死亡恶心呕吐的毒性分级（NCI-CTC）源自美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准4.0版本（CTCAEv4.0）。止吐药物的发展历史•从20世纪50年代的无知•60-70年代的束手无策（鲁米那）•80年代初多巴胺受体拮抗剂（胃复安）•80年代后期及90年代陆续出现5－HT3受体拮抗剂•21世纪NK-1神经受体拮抗剂和新一代5-HT3受体拮抗剂止吐药物分类─5-羟色胺拮抗剂（恩丹西酮等、帕洛诺司琼）─NK1R拮抗剂（阿瑞吡坦）─多巴胺拮抗剂吩噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等)苯丁酮类(氟哌啶醇)甲氧氯普胺（胃复安）─皮质激素─苯二氮卓类(劳拉西泮)：皮质机制─大麻酚类(屈大麻酚,大麻隆)─抗阻胺药：止吐和对抗多巴胺受体拮抗剂的张力障碍作用─草药：姜、薄荷皮质激素的止吐作用机制─不详─中枢：可能通过影响脑内前列腺素的活动、调节血脑屏障、抑制皮质向呕吐中枢发放冲动─外周：通过其抗炎作用抑制肠道释放5-羟色胺或干扰胃肠道5-HT3受体的功能5-HT3RA的分类第一代Ondansetron（枢复宁）-1984年开发，1991年批准上市Tropisetron-欧洲Granisetron-1988年开发，1991及1994年分别在英国及美国被批准上市Dolasetron-1997年批准上市Ramosetron-日本及东亚地区第二代Palonosetron-2003年常用5-HT3R拮抗剂的特点消除半衰期与5-HT3R亲和力pKi（-㏒[Ki]）用法分类恩丹西酮3－4h8.398mg，3次/日第一代多拉司琼7.3h7.610mg/日第一代托烷司琼8h/5mg/日第一代格拉司琼9h8.913mg/日第一代雷莫司琼6h/0.3mg/日第一代帕洛诺司琼40h10.450.25mg第二代CINV治疗策略的发展Monotherapy(a5-HT3RA)DualTherapy(plusdexamethasone)TripleTherapy(plusdexamethasoneandNK1receptorantagonist)more呕吐控制的原则─目标：预防恶心呕吐的发生─中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续4天。需要采取措施使患者度过整个危险期─口服和静脉给予止吐药物疗效相当─放化疗前用药─考虑止吐药的毒性─选择止吐药物应考虑抗肿瘤治疗的催吐性、既往止吐的体验、患者的因素CINV处理步骤评估—化疗方案致吐风险评估—患者个体因素评估—病史评估预防方案选择解救措施─总原则是给予不同类型止吐药─非口服给药─多种药物联合（作用不同途径）─按时给药─足量补液，及时纠正电解质失衡化疗相关性呕吐的解救治疗化疗相关性呕吐的解救治疗─丙氯拉嗪─甲氧氯普胺±苯海拉明─劳拉西泮─5-HT3R─氟哌啶醇─屈大麻酚/大麻隆─奥氮平─异丙嗪总结预防：预防性用药，防止恶心呕吐的发生全程控制：需要采取措施使患者度过整个危险期，中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续4天个体化：综合考虑恶心呕吐发生的原因，恰当的选择不同作用机制的药物联合应用；对药物的毒副作用要预先充分估计及时处理，以便获得最佳效果