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酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究江苏省食品药品监督检验研究院陈民辉2015年11月酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究2背景介绍1仿制药一致性评价的相关思考3酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究酒石酸美托洛尔基本情况高血压心绞痛的首选药物1975年ASTRA公司首研商品名为“倍他乐克”全球销量最大的β受体阻滞剂仿制药的质量属性•BA/BE试验一致•有关物质限量安全等效•BA/BE试验一致临床疗效等效•过程控制、制剂稳定性•原辅料、处方、工艺一致药学等效体外溶出行为一致仿制药质量一致性评价研究的依据21普通口服固体制剂参比制剂的选择与确立指导原则普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则11月4日征求意见稿研究背景——溶出曲线研究的作用为仿制药体内生物等效性试验提供研究指导1234用于剖析参比制剂的内在技术特点用于仿制药与被仿制药质量的一致性评价建立用于质量控制的溶出度试验方法酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究2背景介绍1仿制药一致性评价的相关思考3酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究评价方案研究评价方案研究2、参比制剂的选择地产化产品日本橙皮书FDAorangebook5、草案的拟定4、评价方法的确立3、试验部分溶出方法的建立原料药理化性质的测定仪器的验证预实验1、文献查阅查阅产品相关文献美国FDA溶出曲线数据库各国药典及其他法定标准方法BCS分类日本橙皮书原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性原研产品的溶出度测定方法安全性相关的技术指标原料药特性各溶出数据库原研产品酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表项目ChP2010BP2010USP35JPXVI[性状]白色片///[鉴别](1)化学鉴别(1)IR鉴别(1)IR鉴别UV-Vis鉴别(2)HPLC鉴别(2)TLC鉴别(2)UV-Vis鉴别(3)UV-Vis鉴别(3)HPLC鉴别[检查]有关物质HPLC法。限度：单个最大杂质≤0.3%，杂质总量≤0.5%HPLC法。限度：单个最大杂质≤0.3%，杂质总量≤0.5%//含量均匀度25mg规格有此要求/符合规定符合规定溶出度转篮法100转/分氯化钠的盐酸溶液900ml或500ml为溶出介质，30分钟取样274nm测定限度：75%/转篮法100转/分不加酶的人工胃液900ml为溶出介质，30分钟取样275nm测定限度：75%桨板法50转/分水900ml为溶出介质，30分钟取样HPLC法测定限度：80%其他符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则[含量测定]HPLC法。限度：95.0-105.0%UV法，无水乙醇为溶剂，274nm测定，对照品法。限度：95.0-105.0%HPLC法。限度：90.0-110.0%HPLC法。限度：93.0-107.0%结构式：解离常数（25℃）：pKa≈9.737℃在各溶出介质中的溶解度：pH1.2：1.0g/ml以上pH4.0：1.0g/ml以上pH6.8：1.0g/ml以上水：1.0g/ml以上酒石酸美托洛尔理化性质日本橙皮书收载情况20mg规格片剂A型（阿司利康）日本橙皮书收载情况20mg规格片剂B型（诺华）日本橙皮书收载情况40mg规格片剂A型（阿司利康）日本橙皮书收载情况40mg规格片剂B型（诺华）日本橙皮书收载情况美托洛尔的BCS分类Compound:MetoprololCAS:37350-58-6Category:CardiovascularAgentsSubcategory:Beta-adrenergicAntagonistsFormula:C15H25NO3MolecularWeight:267.36LowestSolubility(mg/ml):1000.0HumanPermeability(x10^4cm/s):1.34MeasuredHIGHPermeabilitycLogP:1.486logP:1.72CountryList:MinimumDose(mg)MaximumDose(mg)Do(min)Do(max)SolubilityBCSClass(Human)SP47.5100.01.9E-44.0E-4HIGHClassIUS25.0100.01.0E-44.0E-4HIGHClassIUK50.0100.02.0E-44.0E-4HIGHClassI参比制剂的选择国内上市原研国外上市多来源优选日本橙皮书品种目录FDAORANGEBOOK（FDA橙皮书）ApplNoTECodeRLDActiveIngredientDosageForm;RouteStrengthProprietaryNameApplicantN017963ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL100MGLOPRESSORUSPHARMSHOLDINGSIN017963ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL50MGLOPRESSORUSPHARMSHOLDINGSIA202871ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOLTARTRATEALEMBICPHARMSLTDA202871ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOLTARTRATEALEMBICPHARMSLTDA202871ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOLTARTRATEALEMBICPHARMSLTDA077739ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOLTARTRATEAUROBINDOPHARMAA077739ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOLTARTRATEAUROBINDOPHARMAA077739ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOLTARTRATEAUROBINDOPHARMAA078459ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOLTARTRATEIPCALABSLTDA078459ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOLTARTRATEIPCALABSLTDA078459ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOLTARTRATEIPCALABSLTDA073654ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOLTARTRATEMUTUALPHARMA073654ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOLTARTRATEMUTUALPHARMA073653ABNoMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOLTARTRATEMUTUALPHARMA076704ABYesMETOPROLOLTARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOLTARTRATEMYLAN阿斯利康制药有限公司地产化产品序号品名批准文号生产企业规格1酒石酸美托洛尔片国药准字H32025391阿斯利康制药有限公司25mg2酒石酸美托洛尔片国药准字H32025390阿斯利康制药有限公司50mg3酒石酸美托洛尔片国药准字H32025392阿斯利康制药有限公司100mg阿斯利康药业（中国）有限公司泰州工厂（委托加工）阿斯利康制药有限公司无锡工厂中国大陆、亚太地区、欧洲地区酒石酸美托洛尔片研究用参比样品信息唯一号批号规格片/盒含量（％）JS2012YT0408121005125mg20100.2JS2012YT0409121005225mg20100.0JS2012YT0450121005325mg2099.7JS2012YT0410121001650mg2099.8JS2012YT0411121001850mg2099.7JS2012YT0412121001950mg2098.8JS2012YT076660001223100mg220100JS2012YT076760001345100mg30099JS2012YT076860001346100mg300100参比制剂：酒石酸美托洛尔普通片生产企业：阿斯利康制药有限公司无锡工厂规格：25mg、50mg和100mg三个规格批次：每规格3个批次评价方法：采用多条溶出曲线相似性比较法酒石酸美托洛尔片的评价方法研究方案原料药理化性质的测定解离常数（pKa）的测定pH-溶解度曲线图的测定溶液稳定性测定方法：采用电位pH值滴定法结果：酒石酸美托洛尔电解常数pKa为9.7与日本橙皮书收载结果一致！酒石酸美托洛尔pKa的测定批号溶剂称样（g）体积（ml）现象606147水1.001.00完全溶解pH1.21.001.00完全溶解pH2.01.001.00完全溶解pH3.01.001.00完全溶解pH4.01.001.00完全溶解pH5.01.001.00完全溶解pH6.01.001.00完全溶解pH6.81.001.00完全溶解pH7.01.001.00完全溶解pH8.01.001.00完全溶解pH-溶解度曲线图的测定仪器比对机械校验系统验证溶出仪校验溶出仪校验报告汇总表仪器所属单位江苏省食品药品检验所仪器型号SOTAXAT7smart仪器生产厂家瑞士SOTAX公司购买时间2010.03.08仪器唯一号RCY100308A主机序列号1024.051仪器校验厂家上海析信仪器科技有限公司校验时间2013.3.22校验项目名称标准规定结果备注外观仪器外组件如果需要，所有组件（皮带和丝杠套件）需要查看，清洁，润滑。仪器运行中不能有啸叫等异常的声音1.清洁，润滑2.仪器运行平滑器皿所有的溶出杯必须有编号，干净，没有划痕。有可疑的溶出杯不得使用经过检查，每个溶出杯都符合要求转篮1.篮网不能被损坏，扭曲，变形，篮子必须清洁干净。可疑的不得使用经过检查，由于篮杆的弹簧片松动，转篮不在使用搅拌桨所有的搅拌桨必须有编号，并且外表面必须干净，没有划痕。可疑的搅拌桨不得使用经过检查，每个搅拌桨都符合要求其它仪器配件的放置：每个配件之间不得在放置的情况下发生碰撞和摩擦每个仪器的溶出杯，搅拌桨，转篮，篮杆单独放置，没有发生刮擦。规格器皿所有的溶出杯必须有编号，有符合USP的COA或者COC或者自己测量规格参数均符合USP的COA或者COCUSP和CP的规定是一样的转篮所有的转篮和篮头必须有编号，有符合USP的COA或者COC或者自己测量规格参数均符合USP的COA或者COCUSP和CP的规定是一样的搅拌桨所有的搅拌桨必须有编号，有符合USP的COA或者COC或者自己测量规格参数均符合USP的COA或者COCUSP和CP的规定是一样的其它仪器配件唯一性：每台仪器的溶出位置必须与，溶出杯搅拌桨，转篮，篮杆，活塞泵的取样通道等必须一一对应，配件不得随意更换符合美国FDA的要求：每台仪器的溶出位置都对应唯一的溶出杯搅拌桨，转篮，篮杆，活塞泵的取样通道。序列号已经贴于仪器左侧这样可以确保每台仪器都一直工作在相同的状态，避免了更换溶出配件位置后带来的误差。校验项目名称标准规定结果备注仪器的水平度仪器的X/Y方向的水平度小于0.5°X:0.2Y:0.2NA传动轴的摆动转速设定在50RPM，晃动度小于0.5mm7个转动轴的晃动度的在0.05---0.24结果详见附件转篮与搅拌桨传动轴的垂直度1.搅拌桨杆在X/Y方向上的垂直度在90±0.5°2.篮杆在在X/Y方向上的垂直度在90±0.5°1.7个搅拌桨杆在X/Y方向上的垂直度的范围是89.6°----89.8°2.该机的篮杆没有使用该机配置为实心