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遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室1第7次课抗高血压药杨丹莉教授遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室2◆高血压概念◆高血压分类◆合理应用抗高血压药物的意义◆抗高血压药物的分类第一节概述遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室3动脉收缩压或舒张压增高为主要临床表现的疾病。根据WTO国际高血压学会1999年制定的的高血压诊断标准规定成人血压≥18.7/12.0kPa(140/90mmHg)者即可诊断为高血压。概念◇高血压遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室4临床分为：◇原发性高血压（高血压病）◇继发性高血压（症状性高血压）◆高血压分类占90％以上。约占5％－10％，是某些疾病的一种表现，如继发于嗜铬细胞瘤、肾动脉狭窄、肾实质病变、妊娠或某些药物所致。根据血压水平和心、脑、肾等重要损害的程度，又可分为轻、中、重度和/一、二、三级高血压。遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室5表1高血压水平的定义和分类（WHO/ISH）分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）理想血压＜120＜80正常高值130-13985-891级高血压（轻度）140-15990-992级高血压（中度）160-179100-1093级高血压（重度）≥180≥110遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室6流行病学调查根据该标准，世界各国人群高血压患病率高达10-20%。其中75%未得到有效治疗，高血压死亡率占心血管疾病中的50%。40多年来，我国高血压发病率呈持续上升的趋势。目前患者超过2亿人。遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室7心脑血管病发病和死亡呈现年轻化趋势30岁左右发生心肌梗死和脑卒中的已屡见不鲜。15岁以上人群高血压患病率约为14%，比三十年前增加了一倍。５０％以上的病人在参与调查后才知道自己身患高血压，每４个人只有１人服用控制高血压药物，每１０个人中只有不到１个人把血压控制在正常范围内。遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室8遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室9主要危险因素包括：年龄、吸烟、不平衡膳食、高血脂、糖尿病、肥胖、早发心血管病家族史、缺少运动以及精神压力。男性55岁，女性65岁；总胆固醇6.5mmol/L;1998年卫生部制定每年的１０月８日定为“全国高血压日”。遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室10国际高血压现代分类及综合治疗将病人分为四种情况：低危险组：1级高血压无其他危险因素中度危险组：2级高血压无其他危险因素1-2级高血压，伴有1-2个危险因素，无靶器官损害和并发症。高度危险组：1-2级高血压，伴有3个危险因素，或有糖尿病或靶器官受损；3级高血压，无其他危险因素。极高危险组：3级高血压，有一种或以上危险因素；1-3级高血压，有并发症。遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室11高血压按心血管风险分层其他危险因素和病史各级高血压的危险分层1级高血压2级高血压3级高血压无其他危险因素低危中危高危1-2个危险因素中危中危极高危≥3个危险因素，或靶器官损害，或糖尿病高危高危极高危临床并发症或合并糖尿病极高危极高危极高危遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室12靶器官受损：左室肥厚；蛋白尿/血肌酐升高（1.2-2.0mg/dl）；动脉粥样硬化；视网膜动脉狭窄。相关临床情况：脑血管疾病（中风、出血等）；心脏疾病（梗塞、心绞痛、心衰、冠脉重建术等）；肾病（肾病、肾衰）；血管疾病（夹层动脉瘤、其他有症状的动脉病）；视网膜病变（出血或渗出、视乳头水肿）脑卒中遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室13凡能降低血压，用于治疗高血压和预防并发症的药物。◇抗高血压药、降压药（hypotensivedrugs）◆合理应用抗高血压药物的意义将血压控制在正常或接近正常水平，防止或减少并发症，延长患者寿命、提高生活质量。遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室14○影响血压形成的基本因素○参与血压调节的器官○调节心血管活动神经-体液调节机制循环系统平均充盈压；心排出量；血管阻力；脑、心、血管、肾脏和肾上腺等；交感神经系统；肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）；其他遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室15遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室16表2抗高血压药的分类氢氯噻嗪吲达帕胺、可乐定、莫索尼定美卡拉明利舍平、胍乙啶普萘洛尔哌唑嗪、拉贝洛尔卡托普利、依那普利氯沙坦、缬沙坦雷米克林硝苯地平、氨氯地平肼屈嗪、硝普钠吡那地尔、米诺地尔酮色林中效利尿药1）中枢降压药2）神经节阻断药3）抗去甲肾上腺素能神经未稍药4）ß肾上腺素受体阻断药5）α肾上腺素受体阻断药1）ACEI2）AT1受体阻断药3）肾素抑制药L-钙通道阻断药1）直接扩血管药2）钾通道开放药3）其它扩血管药1.利尿药2.交感神经系统抑制药3.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS)抑制药4.钙拮抗药5.扩血管药代表药亚类类别遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室17遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室18◆降压作用，多数病人在用药后2～3周内见效，提高其他药物疗效，其确切降压机制尚不清，可能：第二节常用的抗高血压药一、利尿药血管平滑肌细胞内[Na+]iNa+-Ca2+交换血管平滑肌细胞内[Ca2+]i排钠利尿血容量血压血管扩张早期：后期：噻嗪类遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室19噻嗪类是治疗高血压病的一线药物◆临床应用单用——轻度高血压，剂量应尽量小；与其它药合用——中、重度高血压(可克服其他药引起的水钠潴留）。遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室20◇电解质紊乱低血K+、低血Na+、低血Mg2+等。◇代谢紊乱高血脂、高血糖、高尿酸、高血浆肾素活性；◆不良反应合用留钾利尿药可纠正电解质紊乱；合用ß-受体阻断药可克服高肾素活性等；防治不良反应：吲哒帕胺不良反应少，不引起血脂改变，对伴有高脂血症者可用之代替噻嗪类利尿剂呋塞米短时用于高血压危象。遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室21非二氢吡啶类：二氢吡啶类：二、钙通道阻滞药选择性阻断L型电压门控性Ca2+通道→细胞外Ca2+内流↓→松弛血管平滑肌→血管阻力↓→血压↓；是临床上广泛应用的一线抗高血压药尼群地平、尼卡地平、尼莫地平、尼非地平、依拉地平等◇头痛、眩晕、面部潮红、心悸、踝部水肿◇长期服用可引起体液潴留；◆不良反应对心脏、血管都有作用。维拉帕米、地尔硫卓选择性作用于血管。硝苯地平、氨氯地平、遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室22硝苯地平(nifedipine，心痛定)降压作用迅速、强抑制Ca2+内流→血管平滑肌松弛，血压↓；口服：10min显效，30~40min达最大效应，降压约21％~26％，持续3h。舌下含服：5~15min明显降压灌肠：30min显效临床应用：◇一线药物。轻、中、重度高血压均有降压效应；◇合并心绞痛或肾脏疾病、糖尿病、支气管哮喘、高脂血症及恶性高血压患者；◇推荐使用缓释片剂。遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室23氨氯地平（amlodipine）◇显效和缓，渐进降压，持续时间较长；◇扩张血管作用选择性较高，对心率、房室传导、心肌收缩力无明显影响；◇不增加交感神经活性；◇适用于高血压的长期治疗是近年来新研制并用于临床的新型长效降压药——第三代钙通道阻滞剂；遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室24普萘洛尔、纳多洛尔——美托洛尔、阿替洛尔—吲哚洛尔——三、β-受体阻断药（非选择性β受体阻断药，无内在活性）（选择性β1受体阻断药、无内在活性）（非选择性β受体阻断药，有内在活性）遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室25◆抗高血压作用口服数天后，收缩压下降15~20%，舒张压下降10~15%，若合用利尿药则降压作用更显著。普萘洛尔(propranolol)一线抗高血压药物。◇各型高血压，尤对轻、中度高血压好；◇伴有心输出量及肾素活性增高者，伴有冠心病、心律失常患者较好；◇重度或顽固性高血压（与利尿药、扩血管药等合用）；◆临床应用遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室26○阻断心脏β1-受体抗高血压机制○阻断外周去甲肾上腺素能神经末梢突轴前膜β2-受体○阻断肾小球旁器的β-受体○阻断中枢β-受体○改变（增强）压力感受器的敏感性○促进前列环素的生物合成；心缩力↓、心率↓、心排出量↓→血压↓；→肾小球旁细胞肾素分泌↓→RAAS活性↓→血压↓；抑制兴奋性神经元→外周交感神经活性↓→血压↓；抑制正反馈调节作用→NE释放↓→外周交感神经活性↓→血压↓；（迷走神经张力提高）遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室27◇心率↓；心缩力↓；诱发或加剧支气管哮喘；◆不良反应◇血清HDL↓、血清总胆固醇与HDL比值↑；血糖↓等代谢紊乱。◇“反跳现象”——久用突然停药易发生（可能为受体上调节机制或β-受体增敏所致）——宜停药前10-14天逐步减量；遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室28阿替洛尔降压机制与普萘洛尔相同，但对心脏的β1受体有较大选择性，而对血管和支气管的β2受体影响较小拉贝洛尔阻断β受体，阻断α受体卡维地洛为α、β受体阻断药药物作用特点其他β受体拮抗药的作用特点遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室29（一）血管紧张素I转化酶抑制剂（ACEI）（二）血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药（三）肾素抑制药卡托普利(captopril)——第一个口服有效的ACEI；依那普利(enalapril)、赖诺普利(lysinopril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利（cilazapril）、贝拉普利（benazapril）氯沙坦（losartan）雷米克林（remikiren）较卡托普利更为高效、长效、低毒等优点。四、肾素-血管紧张素系统抑制药遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室30◇降压时不伴反射性心率加快，对心排出量无明显影响；◇增加肾血流量，保护肾脏；◆ACEI的降压作用特点：◇可防止和逆转心血管重构，保护心脏；◇改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变；◇阻断醛固酮，可增强利尿药的作用；◇有轻度的潴留K+的作用；遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室31遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室32◆降压作用及机制血管紧张素I转化酶抑制剂（ACEI）缓激肽的降解减少调整RAAS的失衡，扩张血管，降低血压血管紧张素II（AngII）的生成减少抑制血管紧张素I转化酶（ACE）抑制激肽酶遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室33◇抑制整体（血浆）的ACE→AngII的生成↓→血管舒张、血容量减少，血压下降。◇抑制局部组织（心、脑、肾）中的ACE→使局部AngII的生成↓→血压降低。◇减慢缓激肽(BK)降解抑制激肽酶→缓激肽水平↑→NO、PGE2、PGI2生成↑→血压↓遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室34各型高血压高血压患者的并发症及一些伴发疾病有良好影响可作为伴有糖尿病、左心室肥厚，左心功能障碍及急性心肌梗死的高血压患者的首选药物。中、重度高血压合用利尿药（加强效果，降低不良反应）临床应用遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室35◆不良反应◇低血压◇咳嗽（刺激性干咳）◇皮疹、味觉、嗅觉缺损、脱发：◇高血钾：◇肾功受损：肾动脉狭窄者禁用。◇影响胎儿发育：妊娠妇女禁用。RAAS高度激活的病人，“首剂现象”。宜从小剂量开始。偶可发生于喉头，威胁生命。-SH抑制缓激肽水解，致肺内激肽及PGs积聚有关，一般停药4天可消退。◇血管神经性水肿遵义医学院药理学教研室/贵州省基础药理重点实验室36药物主要特点主要不良反应卡托普利（开博通）依那普利具有轻、中度的降压作用适于各型高血压，为一线药物。与利尿药和β受体