3-飞尼妥治疗TSC-AML EXIST2研究

1飞尼妥治疗TSC-AMLEXIST-2研究MCC批号AFI1702274有效期2018-02-15，过期资料，视同作废飞尼妥是唯一获批治疗TSC-AML的靶向药物•飞尼妥（依维莫司）是全球也是中国唯一获批用于治疗TSC-AML的靶向药物。•飞尼妥（依维莫司）适用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-AML）成人患者。飞尼妥对因治疗TSC•大部分TSC患者，TSC1/2的失活引起mTOR信号通路失调控是TSC的关键发病机制。基因突变导致TSC1/TSC2功能丧失，从而导致mTOR过度活化1。•mTOR过度活化引起细胞生长失调、血管生成和细胞增殖失控，从而可能导致肾脏血管平滑肌脂肪瘤的形成和全身其他临床表现1-3。•飞尼妥（依维莫司）对因治疗：主要通过抑制mTOR靶点，阻断因TSC1/2失活所引发的下游信号通路过度激活，抑制细胞生长与增殖，抑制血管生成4，改善TSC相关症状。飞尼妥抑制蛋白质合成抑制细胞生长抑制血管生成抑制细胞增殖1.YangQ,GuanK-L.ExpandingmTORsignaling.CellRes.2007;17(8):666-681.2.CrinoPB,NathansonKL,HenskeEP.Thetuberoussclerosiscomplex.NEnglJMed.2006;355(13):1345-13563.CheadleJP,ReeveMP,SampsonJR,etal.Moleculargeneticadvancesintuberoussclerosis.HumGenet.2000;107(2):97-1144.PoslusznyJ,DuvergerB.AFINITOR(everolimus)CoreDataSheet:Version2.6.NovartisPharmaAG;July2015.非功能性TSC复合物EXIST-2：第一个也是唯一的关于TSC-AML患者的前瞻性安慰剂对照临床试验研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究1.BisslerJJ,etal.Lancet.2013;381:817-24.2.AFINITORCoreDataSheetv2.7EXIST-2研究终点主要终点•TSC-AML缓解率：靶病灶总体积较基线缩小≥50%，无AML进展a次要终点•TSC-AML进展时间•皮肤病变缓解率（PGAb评分改善≥50%）额外终点•TSC-AML缓解时间•TSC-AML缓解持续时间•皮肤病变缓解持续时间•LAM患者肺功能变化•安全性探索性终点•SEGA病灶变化•认知功能、神经生理等•TSC1/2基因突变分析a.TSC-AML进展定义为：（出现以下任一情况）靶病灶体积与基线相比增加≥25%；出现最长径≥1.0cm的新病灶；出现2级或以上的AML相关出血；任意一侧肾体积较最低点增加≥20%b.PGA,医师整体评估1.BisslerJJ,etal.Lancet.2013;381:817-24.6EXIST-2纳入的所有患者基线人口统计学特征0102030405060708090年龄(岁)中位：31岁Patientage1•33.9%患者为男性•89.0%患者是白种人•登记时46.6%30岁范围:18-61岁患者人口统计学PoslusznyJ,DuvergerB,KozlovskyV.AFINITOR(everolimus)CoreDataSheet:Version2.6.NovartisPharmaAG;July20157EXIST-2研究患者基础特征96.6%在基线时有皮肤病变78.0%有双侧肾病灶39.0%既往肾切除或栓塞治疗28.8%肾病灶≥8cm长PoslusznyJ,DuvergerB,KozlovskyV.AFINITOR(everolimus)CoreDataSheet:Version2.6.NovartisPharmaAG;July2015TSC相关血管平滑肌脂肪癌缓解率首次分析：6个月最终分析：4年患者患者患者N=112N=118依维莫司依维莫司（n=79）（n=39）58.0%41.8%0.0%安慰剂（95%CI,30.8-53.4）（95%CI,，0.0-9.0）（95%CI,48.3-67.3）8依维莫司有效改善TSC-AML患者的AML缓解率(初步分析42%vs0%；最终分析提高至58%)EXIST-2结果显示：飞尼妥疗效显著有效改善TSC-AML患者AML的缓解率*初步疗效分析中所有分组评价表现一致的治疗效果(如：EIAEDvs非EIAED、性别、年龄和人种)PoslusznyJ,DuvergerB,KozlovskyV.AFINITOR(everolimus)CoreDataSheet:Version2.6.NovartisPharmaAG;July2015依维莫司组中位缓解时间为2.9个月9•血管平滑肌脂肪瘤反应率根据以下情况定义—与基线相比，减少血管平滑肌脂肪瘤靶病灶总体积≥50%—无最长直径≥1cm新的血管平滑肌脂肪瘤病灶—相对于最低点，无肾体积增加20%—无≥2级血管平滑肌脂肪瘤相关出血依维莫司治疗前依维莫司治疗后**结果说明个体结果，不代表所有患者情况EXIST-2中核心期影像：与基线对比，TSC-AML体积明显减小PoslusznyJ,DuvergerB,KozlovskyV.AFINITOR(everolimus)CoreDataSheet:Version2.6.NovartisPharmaAG;July20151075.0%80.6%85.2%44.2%63.3%68.9%0%25%50%75%100%12周96周192周*基于独立中心影像学检查依维莫司使TSC相关肾血管平滑肌脂肪瘤体积缩小率*≥50%体积缩小≥30%体积缩小(n=104)(n=98)与基线相比，体积退缩患者比例(%)在整个研究的过程中，无AML相关出血或手术的报道仅有1例肾栓塞治疗报道(n=61)EXIST-2结果显示：飞尼妥迅速缩瘤，疗效显著持久，降低出血风险•治疗12周，44%的TSC-AML患者AML体积缩小≥50%，75%的患者缩小≥30%•治疗192周，69%的TSC-AML患者AML体积缩小≥50%，85%的患者缩小≥30%PoslusznyJ,DuvergerB,KozlovskyV.AFINITOR(everolimus)CoreDataSheet:Version2.6.NovartisPharmaAG;July201511EXIST-2长期分析表明：飞尼妥治疗持久有效，TSC-AML进展率低EXIST-2结果显示：4.5年内约85%依维莫司治疗的TSC-AML患者无疾病进展•血管平滑肌脂肪瘤进展定义为：•相对于基线，血管平滑肌脂肪瘤总体积增加≥25%•出现新的最长直径≥1.0cm病灶•相对于最低点，肾体积增加20%•≥2级血管平滑肌脂肪瘤相关出血PoslusznyJ,DuvergerB,KozlovskyV.AFINITOR(everolimus)CoreDataSheet:Version2.6.NovartisPharmaAG;July2015删失时间n/N=16/112TSC相关血管平滑肌脂肪瘤进展时间肾血管平滑肌脂肪瘤进展率(%)12EXIST-2结果显示：飞尼妥治疗显著改善TSC-AML患者皮肤病变缓解率•对基线有≥1个皮肤病灶的114例患者进行分析•皮肤病变缓解率定义：通过全球医生评估皮肤病灶外观改善≥50%的临床状况•研究中有1例确认完全临床皮肤缓解患者的报道。依维莫司有效改善TSC-AML患者的皮肤病变缓解率(初步分析26%vs0%；最终分析提高至68.2%)PoslusznyJ,DuvergerB,KozlovskyV.AFINITOR(everolimus)CoreDataSheet:Version2.6.NovartisPharmaAG;July2015首次分析：6个月最终分析：4年患者患者患者N=107N=114依维莫司依维莫司（n=77）（n=37）68.2%26.0%0.0%P＜0.0002（95%CI,16.6-37.2）（95%CI,58.5-76.9）（95%CI,0.0-9.5）安慰剂TSC-AML患者皮肤病变缓解率13•EXIST-2研究将同时合并SEGA病灶患者的SEGA缓解率作为一个探索性终点1•SEGA缓解率的定义为：相对于基线，无进展靶病灶体积减少≥50%的患者比例1•SEGA缓解率分析基于基线时至少有一个直径≥1cm的SEGA病灶的患者2EXIST-2结果显示：约半数飞尼妥组TSC-AML患者SEGA体积减小依维莫司有效减小患者SEGA体积(初步分析10.3%vs0%；最终分析提高至48%)1.PoslusznyJ,DuvergerB.AFINITOR(everolimus)CoreDataSheet:Version2.6.NovartisPharmaAG;July2015.2.Dataonfile.NovartisPharmaAG.TSC-AML患者SEGA有效率首次分析：6个月最终分析：4年患者患者患者N=50N=52依维莫司依维莫司（n=39）（n=13）48.0%10.3%0.0%安慰剂EXIST-2研究安全性分析：安全可控核心期：发生率≥15%的不良事件不良事件,n(%)依维莫司n=78安慰剂n=391/2级3/4级1/2级3/4级所有不良事件79(100)23(29)38(97)3(8)口腔炎38(48)1(1)3(8)0鼻咽炎19(24)012(31)0痤疮17(22)02(5)0头痛17(22)07(18)1(3)咳嗽16(20)05(13)0高胆固醇血症16(20)01(3)0阿弗他口炎15(19)2(3)4(10)0疲劳14(18)1(1)7(18)0口腔溃疡13(16)2(3)2(5)0恶心13(16)05(13)0尿路感染12(15)06(15)0呕吐12(15)02(5)0BisslerJJ,etal.Lancet.2013;381:817-24.•不良反应大多数级别较低且可以通过已有的管理策略进行有效管理飞尼妥®包装及服用方法推荐给药剂量•飞尼妥(依维莫司)片推荐的剂量为10mg，每日一次口服。•无需根据年龄、性别、体重或肾功能进行调整，可以与食物一起服用或单独服用。•只要有临床获益，应该继续治疗直到进展或不可耐受不良反应发生。总结飞尼妥是唯一全球和中国获批TSC-AML对因治疗的靶向药物。飞尼妥迅速缩瘤，疗效显著。•TSC-AML中位缓解时间为2.9个月•有效改善TSC-AML患者AML的缓解率（初步分析42%vs0%；最终分析提高至58%）•治疗12周，44%的TSC-AML患者AML体积缩小≥50%，75%的患者缩小≥30%飞尼妥持续缩瘤，降低出血风险。•治疗192周，69%的TSC-AML患者AML体积缩小≥50%，85%的患者缩小≥30%•飞尼妥治疗的TSC-AML患者AML进展率低（4.5年内约85%患者无疾病进展）•在整个研究的过程中，无AML相关出血或手术的报道，仅有1例肾栓塞治疗报道。飞尼妥有效改善TSC-AML患者相关TSC全身症状。•治疗显著改善TSC-AML患者皮肤病变缓解率(初步分析26%vs0%；最终分析提高至68%)•约半数飞尼妥组TSC-AML患者SEGA体积减小(初步分析10.3%vs0%；最终分析提高至48%)