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同型半胱氨酸——心血管疾病的第三次革命主要内容探寻历程发现研究（概念、致病机制）危害（涉及心脑血管疾病）我国人群特征高同型半胱氨酸的防治时间：1933年某日地点：美国麻省总医院急诊科患者信息：8岁男孩症状：头痛、嗜睡、呕吐，持续4天。诊治方法：病例询问、体格检查。初步诊断：发育迟缓、智力障碍及先天性髋关节畸形思维。住院期间：左侧偏瘫、持续高热、血压升高死亡时间：入院3天之后。尸检：颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞时间：1965年某日地点：美国麻省总医院儿科患者信息：9岁女孩入院病因：智力障碍。尿检结果：高同型半胱氨酸尿症30多年前的小男孩是这姑娘的舅舅1969年美国麻省总医院注：美国麻省总医院位于波士顿，成立于1811年，是哈佛大学医学院最大的教学医院，2011年位列“全美最佳医院”第2名。McCully教授美国哈佛大学的病理学家同型半胱氨酸之父McCully开创心血管新时代：造成心脑血管疾病的真正原因不是脂质代谢紊乱而是血中Hcy过高，即氨基酸代谢紊乱食物蛋白蛋氨酸四氢呋喃（THF）S－腺苷甲硫氨酸（Adomet）(MTHFR)亚甲基四氢叶酸还原酶甲基化四氢叶酸（CH3THF）丝氨酸胱硫醚半胱氨酸（cysteine）α-酮丁酸亚甲基四氢叶酸（CH2THF）S－腺苷同型半胱氨酸（AdoHC）B12甲硫氨酸合成酶（MS）蛋氨酸环路同型半胱氨酸（HOMOCYSTEINE）B6胱硫醚-ß-合成酶（CBS）转硫酸基途径叶酸（Folate）研究-同型半胱氨酸是什么？同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫分子的氨基酸不属于人体必需从食物中获得的氨基酸，也不是人体合成的必须氨基酸是蛋氨酸在体内代谢的中间产物，正常情况下处于较低水平蛋氨酸含量最丰富的前几位食物有：芝麻、葵花子、乳制品食物蛋白蛋氨酸四氢呋喃（THF）S－腺苷甲硫氨酸（Adomet）(MTHFR)亚甲基四氢叶酸还原酶甲基化四氢叶酸（CH3THF）丝氨酸胱硫醚半胱氨酸（cysteine）α-酮丁酸亚甲基四氢叶酸（CH2THF）S－腺苷同型半胱氨酸（AdoHC）B12甲硫氨酸合成酶（MS）蛋氨酸环路同型半胱氨酸（HOMOCYSTEINE）B6胱硫醚-ß-合成酶（CBS）转硫酸基途径叶酸（Folate）×同型半胱氨酸的代谢研究-同型半胱氨酸病理机制通过氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成Stroke.2004;35:345-347.危害-增加心脑血管发病危险度•1976年，Wilken通过流行病学调查最先提出Hcy是心血管病的一个独立危险因素•1995年，Boushey对27个研究结果荟萃分析证实Hcy是心脑血管病的独立危险因素•2006年美国AHA/ASA指南，高同型半胱氨酸血症是导致卒中的独立危险因素•2008年欧洲卒中指南：Hcy是动脉粥样硬化和脑卒中/TIA的独立危险因素NEJM1997;337:230-236冠心病患者5年生存率随hcy水平升高而下降危害-影响心血管的预后水平危害—增加脑卒中风险同型半胱氨酸每增加5µmol/L中风风险增加59%，缺血性心脏病风险增加33%研究类型研究数例数相对危险度合计危险度缺血性心脏病:MTHFR46121931.43(1.11to1.84)前瞻性研究*1631441.32(1.19to1.45)深部静脉血栓:MTHFR2634391.60(1.15to2.22)脑卒中:MTHFR712171.65(0.66to4.13)前瞻性研究*86761.59(1.29to1.96)1.33(1.22to1.46)1.59(1.30to1.95)同型半胱氨酸增加5μmol/LBMJ,2002,325:1202-1206051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertensionNoElevatedFastingHomocysteineElevatedFastingHomocysteineRiskFactors危害-合并高血压协同增加血管事件风险28倍JAMA.1997,277:1775-1781H型高血压我国人群特点:MTHFRTT基因型频率高我国：25％美国：1－12％叶酸严重缺乏我国：20－60％美国：0.6%JPekingUniversity(HealthSciences)2007;(39)614-618北京大学学报(医学版).2004，36:210-214AmJClinNutr.2007;86:718–727.我国人群特征--受环境与遗传影响-Hhcy中国75％高血压患者伴有高HcyH型高血压：中国脑卒中患者人群中最突出的危险因素参考卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市41家卒中基地的抽样数据，2011防治策略-降低同型半胱氨酸水平水平同型半胱氨酸每降低3µmol/L中风风险减少24%，缺血性心脏病风险减少16%研究类型研究数例数合计危险度缺血性心脏病:MTHFR4612193前瞻性研究*163144深部静脉血栓:MTHFR2634390.75(0.62to0.92)脑卒中:MTHFR71217前瞻性研究*86760.84(0.80to0.89)0.76(0.67to0.85)同型半胱氨酸降低3μmol/LBMJ,2002,325:1202-120616%25%24%多国指南强调控制多重危险因素ESC2013指南降低心脑血管事件风险2010中国高血压防治指南JNC-8降压达标控制其他危险因素“高血压是一种“心血管综合征”。应根据心血管总体风险，决定治疗措施。应关注对多种心血管危险因素的综合干预。”---《中国高血压防治指南2010》《中国高血压防治指南2010》影响高血压患者心血管预后的重要因素之一血同型半胱氨酸升高（≥10μmol/L）心血管危险因素1、高血压分级2、男性55岁，女性65岁3、吸烟4、糖耐量异常和（或）空腹血糖受损5、血脂异常6、家族史7、腹型肥胖或肥胖8、血同型半胱氨酸升高（≥10μmol/L）中华高血压杂志2011,19:701-743《中国高血压防治指南2010》高血压诊治规范标准建议和基本建议：检测Hcy血同型半胱氨酸中华高血压杂志2011,19:701-743H型高血压诊断三步曲步骤1：测量血压值：SBp≥140mmHg和（或）DBp≥90mmHg或正在服用降压药物步骤2：空腹检测同型半胱氨酸（Hcy）值：Hcy≥10μmol/L步骤3：满足以上2点即可诊断H型高血压（伴同型半胱氨酸升高的高血压）步骤4：进一步筛查血糖等危险因素高血压+高Hcy=H型高血压循证证据：《柳叶刀》Meta分析H型高血压长期规范治疗的原则Lancet2007;369:1876-82规范性：服用有法定适应症的药物长期性：坚持长期服用，至少3年以上有效性：降Hcy治疗有效降低≥20%来自1966-2006全球8项RCT队列，共纳入16,000例患者的荟萃分析结论：1、持续干预36个月，显著降低卒中风险29%2、Hcy有效下降≥20%，显著降低卒中风险23%中华高血压杂志2011,19:701-743最新中国高血压防治指南原文阐述：采用多效固定复方制剂“依那普利/叶酸片（依叶）进行治疗小结1.高Hhcy是影响心血管预后的重要因素之一，同时也强调了干预数值：≥10umol/L2.将Hcy检查列为常规标准建议----《2010年版中国高血压防治指南》Hhcy合并高血压增加血管风险28倍----JAMA.1997,277:1775-1781我国高血压患者中有75%是H型高血压----《2010年版中国高血压防治指南》H型高血压要进行综合性的有效干预规范化诊疗。----《2010年版中国高血压防治指南》