肺癌规范化治疗

肺癌的规范化治疗江跃全重庆医科大学附属第二医院胸外科Jemal,CACancerJClin2008;58:71CancerIncidenceDeathsColon108,07049,960Breast184,45040,930Prostate186,32028,660Total478,840119,550NSCLCEpidemiologyLung215,020161,840Statisticsfor2008NSCLC:StageatDiagnosisStageIV40%StageI10%StageII20%StageIIIA15%StageIIIB15%Ettingeretal.Oncology.1996;10:81-111.•近年来，肿瘤个体化治疗掀起了一股热潮。今年刚刚结束的美国临床肿瘤学会年会就直接把“个体化肿瘤治疗”作为大会的主题。而在近日召开的广东省抗癌协会化疗专业委员会年会上，中山大学附属肿瘤医院化学治疗的专家们表示，癌症治疗方向在逐步改变———对不同的患者实施个性化的治疗，选择对患者最有效的药物治疗，而基因分析已经使对癌症患者进行个性化治疗成为可能•专家表示，目前基因分析已经使对癌症患者进行个性化治疗成为可能，用基因分析可以为医生提供有力的证据和信息，在实施治疗方案时，可选择对患者最有效的药物治疗方案，不仅提高了疗效，还可以降低化疗的毒副作用，同时提高患者的生存质量.•个体化治疗概念：美好愿望：模糊概念：什么才是真正的仅依据EGFR就是个体化治疗吗？全军肿瘤中心-刘晓晴分子靶向治疗=个体化治疗？Strategiestoimprovetreatmenteffectiveness•BetterPatientSelection:–Whatcriteria?•BetterPredictiveMarkers:–Whichones?•BetterTreatments:–Lesstoxic–Morespecific•个体化治疗←→规范化治疗肺癌规范化治疗需要考虑的因素•诊断•分期•身体条件•经济•患者要求•医师的知识和技能，嗜好等•?•?实际上我们都是在个体化治疗，就是因为太个体化而不规范了诊断与治疗相结合目前常规检查：血液、放射、活检1.血液:2.放射线：X-线片CTPETCT:结核球假阳性，肺泡细胞癌假阴性3.活检：纤维支气管镜—各个部位阳性率不同，假阴性-假阳性经皮穿刺—部位，假阴性-假阳性纵隔镜检查---假阴性腔镜下肺活检—部位-假阴性检查的个体化1.X-线片2.CT：早期肺癌行动计划1.PETCT：发现更小的转移病灶，术前分期2.纤维支气管镜：没手术可能，或为手术准备3.经皮穿刺：没手术可能，转移4.纵隔镜检查：怀疑LN转移5.腔镜下肺活检：微小周围型病灶肺癌治疗的目标•治愈•延长生命•提高生活质量肺癌治疗方法•手术•放疗•化疗•生物治疗手术•手术效果：五年45-50%，I期达80%。•适应症：区域淋巴结，病人获益•手术方式：常规开胸，VATS辅助小切口，全VATS放射治疗•效果：•适用于：•获益情况：•三维适形治疗：化疗•效果•适用于•获益AdaptedwithpermissionfromSchillerJHetal.NEnglJMed.2002•1yrsurvivalplateauatabout35-40%•Noclearefficacybenefitfornon-platinumcombinationsortripletcombinations•NewparadigmisneededCisplatin/PaclitaxelCisplatin/GemcitabineCisplatin/DocetaxelCarboplatin/Paclitaxel1.00.80.60.40.20.0051015202530MonthsStageIIIB/IVPatientSurvival,%WehadreachedaCeilingforImprovedBenefitofCytotoxicChemotherapyinAdvancedNSCLCECOG1594PlatinumDoubletChemotherapyinAdvancedNSCLC11.NCCNNon-smallCellLungCancerClinicalPracticeGuideline,v.2.2008.Availableat::2316-23253.Kellyetal.ClinCancerRes.2000;6:3474-3479.Overallresponse25%-35%Time-to-progression4-6monthsMediansurvival8-12months1-yearsurvival30%-40%2-yrsurvival10%-15%FailedParadigms:TripletCytotoxicChemotherapyNon-PlatinumChemotherapySingleAgentChemotherapy生物治疗问题•分子靶向治疗：以表皮生长因子受体及肿瘤血管作为靶点的药物站60%，如吉非替尼及贝伐单抗。大部分靶向药物的有效率基本都在10%左右。其原因正是因为大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。•根据药物的作用靶点和性质，主要分子靶向治疗的药物有以下几类：•1．表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）；•2．抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）；•3．抗HER-2的单抗(人类表皮生长因子受体2型)，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）；•4．VEGF血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)•5．IGFR－1（胰岛素样生长因子受体1）激酶抑制剂，如NVP－AEW541；ManyTargetedTherapiesFailedtoShowAdditionalBenefitwhenCombinedwithPlatinumBasedCTMedianSurvivalresultsinmonthsPlaceboAgentINTACT-1CG±gefitinib10.99.9/9.9NSINTACT-2CP±gefitinib9.99.8/8.7NSTRIBUTECP±erlotinib10.510.6NSTALENTCG±erlotinib10.010.3NSSPIRIT-1VC±bexarotene9.98.7NSSPIRIT-2CP±bexarotene9.28.5NSPaz-Aresetal.CG±aprinocarsen10.410.0NSISIS-3521CP±aprinocarsen9.710.0NSAG-3340-017CG±prinomastat10.811.5NSBR.18CG±BMS-2752919.28.6NSStudy5404CP±panitumumab8.08.5NSESCAPECbP±sorafenibPhaseIIIstudystoppedduetohighmortalityBR.24CbP±cediranibWillnotproceedtoPhaseIIIbecauseoftoxicityCourtesy:E.VokesBevacizumabBlocksAngiogenesisRecombinanthumanizedmonoclonalantibodytoVEGF-ASurvivalDistributionFunction0.000.250.500.751.00SurvivalTime(Months)051015202530OverallSurvivalAllPatientsHR=0.72,p=0.001ErlotinibMedian=6.7mo(n=488)PlaceboMedian=4.7mo(n=243)1-yrSurvival=31%1-yrSurvival=21%•2.体细胞疗法与细胞因子疗法:体细胞治疗是通过分离获取的患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，此类细胞包括LAK细胞、TIL细胞、CIK细胞、DC细胞、CD3AK细胞、AKM细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、非何杰金氏淋巴瘤等多种肿瘤及癌性胸腹水具有很好的疗效，且毒副反应轻微。•3.肿瘤疫苗与树突状细胞:a.将肿瘤细胞裂解，制备成肿瘤疫苗。b.树突状细胞(dendriticcells,DCs)是人体内最有效的抗原提呈细胞，DC疫苗的制备有肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，采用肿瘤组织蛋白提取物刺激DC，抗原及细胞因子基因转染DC等方式。其中抗原基因转染DC或细胞因子基因转染DC，可以使抗原分子及细胞因子在DC内长期稳定表达，因而具有更好的刺激效果。•溶瘤病毒a机理b分类：非基因重组的溶瘤病毒:基因重组的溶瘤病毒：基因重组HSV基因重组腺病毒基因重组牛痘病毒基因重组麻疹病毒武装病毒：GALV，GM-CSF,Onyx一015•Onyx一015是腺病毒Ⅱ型和V型的嵌合体，因E1B一55kD基因被敲除，只能在p53抑瘤基因功能异常的细胞中复制。•它在正常组织细胞内不能复制，但可在p53突变或缺失、功能异常的肿瘤细胞内选择性复制。人类恶性肿瘤多数p53异常，而正常人类细胞均表达高水平且功能正常的p53，故Onyx一015广泛应用于p53异常的肿瘤治疗的研究中，并联合应用传统肿瘤治疗图1.溶瘤病毒杀伤肿瘤细胞机制HSV-1目前在临床试验中使用的重组HSV-1有G207,OncoVEX-gm-csf等，它们都去除了r34．5基因。在正常细胞内，与病毒感染相关的蛋白激酶R(proteinkinaseR,PKR)磷酸化被抑制，但是r34．5基因产物能对抗此作用。在正常细胞中缺少r34．5基因的HSV-1不能阻止磷酸化PKR的制，故无法复制；而在肿瘤细胞中磷酸化PKR含量低，因而能进行复制。