肺癌靶向治疗

开拓非小细胞肺癌个体化治疗新时代——NSCLC治疗性靶点一览靶向药物的上市已显著延长NSCLC的总体生存：SEER数据2年生存率3年生存率USSeerData:SEERCancerStatisticsReview1975-2010生存数据比较：有驱动基因无靶向治疗vs无驱动基因vs有驱动基因接受靶向治疗亚裔肺腺癌患者突变图谱●87%患者已有可知驱动基因●81%的驱动基因已有明确的靶向抑制剂●66%患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗SeoJS,etal.GenomeRes2012;22:2109-2119.NSCLC治疗性分子靶点(Therapeutictarget)驱动基因发生率靶向药物EGFR（Common）16%Gefitinib\Erlotinib\IcotinibEGFR（uncommon）5%AfatinibALK8%CrizotinibKRAS24%SelumetinibHER22%Trastuzumab\AfatinibBRAF2%DabrafenibRET11%CabozantinibROS111%CrizotinibCmet扩增1%Crizotinib\Met-MabNTRK121%Crizotinib1、SeoJS,etal.GenomeRes2012;22:2109-2119.2、DoebeleRC,etal.2013ASCOAbstract8023.●治疗性分子靶点：–靶点为肿瘤驱动基因–有目前已上市的、已证实有效的靶向药物NSCLC治疗性分子靶点(Therapeutictarget)●EGFR常见突变●EGFR非常见突变●ALK阳性●HER2突变●BRAFV600E突变●ROS1融合●NTRK1融合NSCLC治疗性分子靶点(Therapeutictarget)●EGFR常见突变●EGFR非常见突变●ALK阳性●HER2突变●BRAFV600E突变●ROS1融合●NTRK1融合Mut+veGefitinibvsCTHR=0.48p.0001Mut–veGefitinibvsCTHR=2.85p.0001Unknown6.6vs5.8mosHR0.68p.000104812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)MoketalESMOLBA2,2008FukuokaetalASCO2009abst8006MoketalWCLC2009abstB9.59.56.35.51.5EGFR突变：IPASS研究各治疗组内EGFR突变状态不同的患者的PFSEGFR突变患者的疗效研究患者人群TKI病例数PFS(月）OS（月）TKI化疗HR（95％CI）TKI化疗HR（95％CI）III期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.6421.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韩裔、不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的III期临床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.520(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)N/AN/A1.065EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)0.80(0.47-1.37)NSCLC治疗性分子靶点(Therapeutictarget)●EGFR常见突变●EGFR非常见突变●ALK阳性●HER2突变●BRAFV600E突变●ROS1融合●NTRK1融合UncommonEGFRmutations：Afatinib2013WCLC,JamesYang,AbstrO03.05ORR&Mediandurationofresponse:Afatinib2013WCLC,JamesYang,AbstrO03.05NSCLC治疗性分子靶点(Therapeutictarget)●EGFR常见突变●EGFR非常见突变●ALK阳性●HER2突变●BRAFV600E突变●ROS1融合●NTRK1融合EML4EML4–ALKvariant1HELP1496981WDBasic14961059110581620TMKinaseALK●2007年首次报道了染色体2p的倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)的N-端与ALK的激酶区融合。Sodaetal.,Nature2007;448:561-567非小细胞肺癌中发现的EML4-ALK融合EML4–ALK变体1激酶V1E13;A20E20;A20E20ins18;A20E6;A20E6ins33;A20E14;ins11del49A20T3;A20KI24;A20KI15;A20E6;A19E2;A20E2;ins117A20E3;ins69A20E14;del12A20E14;del36A20E17;ins30A20E17ins61;ins34A20E15del19;del20A20E18;A20V2V3aV3bV4V5bV5aV7V6V8aV8b“V5”“V4”E17ins68;A20EML4-ALKKIF5B-ALKTFG-ALKKI17;A20ALK-PTPN3KLC1-ALKKL9;A20ALKKinasedomainV1V2V3a/bV4V5V6V7a/bV8a/bV4V5UnnamedUnknown●在非小细胞肺癌中已确定了几种EML4-ALK融合变异体，并证明其具有功能活性。●转化需要ALK酪氨酸激酶的活性。●证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小，提示癌基因依赖，可以作为潜在的靶点。Ouetal.,Oncologist2012;2012;17:1351-75非小细胞肺癌中的EML4-ALK融合ALK激酶结构域CrizotinibintheALKATPbindingpocket●名称:PF-02341066●通用名:克唑替尼●化学式:C21H22Cl2FN5O●作用机制:竞争性ATP抑制剂●主要靶点:ALK、c-Met、ROSPfizer,dataonfile克唑替尼:概述克唑替尼在ALKATP结合口袋的部位队列1(n=3)50mgQD队列2(n=4)100mgQD队列3(n=8)200mgQD队列4(n=7)200mgBID队列5(n=6)300mgBID队列6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲劳克唑替尼首次人体用药的临床研究设计(PROFILE1001)BID=一天两次;MTD=最大耐受剂量;QD=一天一次;RP2D=建议II期剂量第2部分:分子富集队列ALK、c-Met、ROS第1部分:剂量递增(n=37)●II期、单组、多中心研究；~1100患者（正在进行入选）克唑替尼250mgpoBID每天连续给药主要合格性标准:●中心实验室测定ALK+NSCLC–当地检测允许根据方案修订进行具体分析(2011年1月)●ECOGPS:0–3●≥1种既往化疗线●允许病情稳定/得到控制的脑转移患者参加主要终点:●客观缓解率（ORR）●安全性/耐受性次要终点包括:●总生存期（OS）●无进展生存期（PFS）●缓解持续时间●缓解出现时间●PRO/HRQOL治疗RielyG,etal.IASLCChicagoMultidisciplinarySymposiuminThoracicOncology2012;Abstract166Kimetal.,ESMO2012;Abstract1230PDPROFILE1005研究设计PROFILE10011N=149PROFILE10052N=261年龄，岁中位数范围52(21-86)52(24–82)性别,%男/女49/5146/54种族,%白人/亚洲人/其他64/28/959/36/5吸烟状态,%从不吸烟者既往/目前吸烟者7128/16728/5组织学,%腺癌其他973946ECOGPS,%01≥2385012265717既往系统治疗方案,%(晚期/转移性疾病)012≥3163221320123553临床和人口统计学特征CamidgeDRetal.,LancetOncol2012;13:1011-1019Kimetal.,ESMO2012;Abstract1230PDPROFILE10011N=149*PROFILE10052N=261**最佳总体缓解(n)完全缓解34部分缓解84151病情稳定4369疾病进展619其他†716客观缓解率(CR+PR)61%(95%CI:52%,69%)60%(95%CI:54%,66%)缓解持续时间,中位数49.1周45.6周治疗持续时间,中位数43.1周48.0周中位无进展生存期9.7个月(95%CI:7.7,12.8)8.1个月(95%CI:6.8,9.7)第12个月的总生存期概率75%(95%CI:66,82)67%(95%CI:60,72)*143例患者的缓解可评估；6例患者由于基线评估不充分不可评估。**259例患者的缓解可评估；2例患者由于基线评估不充分不可评估。按照RECIST版本1.0评估PROFILE1001。按照RECIST版本1.1评估PROFILE1005。†包括“不能确定”和“早期死亡”。稳健且持久的有效性CamidgeDRetal.,LancetOncol2012;13:1011-1019Kimetal.,ESMO2012;Abstract1230PDPROFILE10052PDSDPRCR10080–100–80–60–40–200604020相对于基线增加或下降(%)PROFILE10011–100PDSDPRCR10080604020–80–60–40–200相对于基线增加或下降(%)++N=成熟人群中240例患者，不包括早期死亡、缓解情况不能确定和非可测量疾病的患者。+,根据RECIST版本1.1，包括淋巴结作为靶病灶时，完全缓解可包括相对于基线＜100%的最佳变化N=133,不包括早期死亡、缓解不能确定和非可测量疾病的患者。按患者分类的克唑替尼治疗的肿瘤缓解情况CamidgeDRetal.,LancetOncol2012;13:1011-1019Kimetal.,ESMO2012;Abstract1230PDPROFILE1007:研究设计aALK融合基因的鉴定采用FISH分离探针b分层因素：ECOGPS(0/1、2)，脑转移与否，之前经EGFR-TKI治疗与否c样本量：需要217个事件可检验到PFS56%的改善，统计假设单侧2.5%，置信水平为90%d预设的OS中期分析时间点为PFS最终分析时间，置信水平为80%时，可检测OS44%的改善，需要241个死亡事件ShawATetal.NEnglJMed2013;368:2385-94中心实验室以FISH诊断为ALK阳性aIIIB/IV期的NSCLC1种既往铂类化疗ECOGPS0−2有可评估病灶可以有脑部病灶主要入组标准主要临床研究终点–PFS(RECIST1.1,设立独立影像学评估)c次要临床研究终点–ORR–OSd–安全性–患者报告结局临床研究终点随机化N=347Pemetrexed500mg/m2orDocetaxel75mg/m2IV,day1,每21天(n=174)克唑替尼®250mgBIDPO,每21天(n=173)进展后交叉至PROFILE1005研究，接受克唑替