IHC诊治专家共识解读

《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》解读0203040506070809流行病学分类和病因发病机制病理学临床表现和实验室诊断影像学和内镜检查诊断治疗--------Contents目录01定义-定义--Chapter1胆汁淤积和肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.肝内胆汁淤积症诊治专家共识.中华临床感染病杂志.2015,8(5):402-406.肝内胆汁淤积（IHC）•胆汁淤积是指胆汁合成、分泌异常，以及肝内外胆管中胆汁流动的机械性或功能性障碍，继而使得胆汁成分入血所致的临床症候群，按照发生部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。胆汁淤积cholestasis•IHC是指肝内胆汁酸代谢和转运障碍，早期往往无不适症状，仅表现为血清碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高，以后可表现为乏力、瘙痒、尿色加深和黄疸等。•IHC常见于胆汁淤积性肝病（CLD）、妊娠相关肝内胆汁淤积、新生儿肝内胆汁淤积以及遗传代谢相关胆汁淤积等。肝内胆汁淤积不等同于黄疸•包括胆红素在内的全部胆汁成分淤积•胆汁淤积早期，仅有ALP和GGT和胆汁酸升高，可不一定出现黄疸，通常只有当胆红素超过34.2μmol/l临床上才显现黄疸•黄疸者需排除遗传性高胆红素血症和血液系统疾病•血液胆红素浓度增高，使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象•有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其他成分分泌和排泄正常，如遗传性高胆红素血症（Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征等）和溶血性疾病，这些患者仅有胆红素升高，而ALP和GGT和胆汁酸并不升高。黄疸肝内胆汁淤积（IHC）ErwinKuntz,H.-D.K.,HEPATOLOGYTEXTBOOKANDATLAS.SpringerMedizinVerlagHeidelberg,2008，224，236-238.黄疸肝内胆汁淤积胆汁淤积性黄疸流行病学--Chapter21)肝内胆汁淤积的流行病学2)肝内胆汁淤积的危害1.1IHC在多种肝脏疾病中均占相当比例BortoliniM,etal.DrugInvest1992;4:83-89.一项欧洲的多中心研究，分析2520例新诊断为慢性肝病患者的肝内胆汁淤积发生率67%55%54%53%35%32%43%0%20%40%60%80%IHC发生率%原发性硬化性胆管炎自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝管炎药物性肝损害酒精性肝炎病毒性肝炎肝硬化1.2中国慢性病毒性肝炎患者肝内胆汁淤积的横断面研究介绍•试验类型：多中心、单次访视、横断面流行病学研究•试验目的：了解中国大型医院慢性病毒性肝炎（慢性乙型肝炎和/或慢性丙型肝炎）患者中肝内胆汁淤积指标（IHC）异常的情况，并且评价其与病程、肝纤维化程度、Child-Pugh分级、肝功能之间的关系•研究对象：我国大城市大型综合性医院传染病科的CVH住院患者•研究方法：医师收集CVH患者人口统计学、肝炎病史和实验室检查结果如ALP、GGT、HA、IV型胶原、TBil等数据•入组人数：1000人••研究中心：5个研究终点•主要终点：中国大型综合性医院慢性病毒性肝炎（慢性乙型肝炎和/或丙型肝炎）出院患者中，异常ALP或GGT所占比例。•次要终点：异常ALP或GGT与纤维化、Child分级、肝功能的关联1000名患者入院时一般情况：年龄、性别、HBV/HCV病程TBil肝纤维化指标：HA、IV胶原出院时Child分级：PT、Alb、TBil、（肝性脑病、腹水）ALP、GGT、BA、ALT、AST研究结果：56%的病毒性肝炎患者出院时肝内胆汁淤积（IHC）特异性指标仍未恢复正常56.17%46.44%25.58%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%ALP或GGTGGTALP肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.肝内胆汁淤积症诊治专家共识.中华临床感染病杂志2015;8(5):402-406.研究结论：ALP/GGT异常患者肝纤维化/肝硬化B/C级比例更高37.620.162.479.9020406080100ALP或GGT升高ALP或GGT正常肝纤维化未纤维化患者比例，%25.838.956.948.717.412.50102030405060ALP或GGT升高ALP或GGT正常肝硬化A级肝硬化B级肝硬化C级卡方检验：p0.001JunCheng,etal.2015APASL.PP-1711JunCheng,etal.2015EASL.P05921.3上海市住院慢性肝病患者肝内胆汁淤积性肝病（CLD）患病率的调查研究•研究对象来源于上海市2005年4月至2014年9月期间首次住院的慢性肝病患者，共入组5146例，因诊断不明或数据缺项过多剔除486例，最终纳入研究4660例•2009年欧洲肝病学会（EASL）发布了胆汁淤积性肝病的临床实践指南，将生化指标界定为ALP水平高于1.5倍正常值上限（ULN），且GGT水平高于3倍ULN曹旬旬等.中华肝脏病杂志2015;23(8):569-573.调研入组情况曹旬旬等.中华肝脏病杂志2015;23(8):569-573.上海交通大学附属第一人民医院1134例上海中医药大学附属曙光医院1004例复旦大学附属华山医院815例上海松江区中心医院769例解放军85医院肝病中心414例第二军医大学长海医院277例同济大学附属同济医院247例合计4460例肝病病因男性女性总人群P值总发生率＋－＋－＋－（%）慢性病毒性肝炎9616683469413023620.4315.22病毒性肝硬化4764516353639980.1075.94酒精性肝炎1261151366--16.46酒精性肝硬化78501786--7.53非酒精性脂肪性肝病122014136--2.70药物性肝病20392780471190.23628.31隐源性肝硬化43394713800.47413.98混合性肝硬化33008338--7.32血吸虫性肝硬化52654110670.74312.99肝肿瘤12821031731592830.13435.97原发性胆汁性肝硬化32182621280.73342.86原发性硬化性胆管炎112031--75.00自身免疫性肝炎05813818--30.77研究结果：男女性CLD患者在各慢性肝病中的分布情况无显著差异曹旬旬等.中华肝脏病杂志2015;23(8):569-573.研究结果：各慢性肝病中CLD的发生率0102030405060708012345678910111213百分比（%）1.原发性硬化性胆管炎；2.原发性胆汁性胆管炎；3.肝肿瘤；4.自身免疫性肝炎；5.药物性肝病；6.酒精性肝炎；7.隐源性肝硬化；8.血吸虫性肝硬化；9.酒精性肝硬化；10.混合性肝硬化；11.病毒性肝硬化；12.慢性病毒性肝炎；13.非酒精性脂肪性肝病发生率曹旬旬等.中华肝脏病杂志2015;23(8):569-573.住院患者中胆汁淤积的总发生率为10.26%。研究结果：随着年龄的增加，男性及总人群CLD发生率呈上升趋势曹旬旬等.中华肝脏病杂志2015;23(8):569-573.0510152025≤30岁31~40岁41~50岁51~60岁61~70岁≥71岁男性女性总人群百分比（%）妊娠期肝内胆汁淤积症的发病率疾病名称患者例数所占比例(%)妊娠期病毒性肝炎97754.7妊娠期肝损31017.3慢性HBV感染28115.6妊娠期肝内胆汁淤积21512.0妊娠急性脂肪肝60.3妊娠期肝癌10.1•妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是发生在妊娠中晚期的常见并发症，是导致围产儿死亡的主要原因之一。•发病率在种族与地域上差异很大，在南美洲较为常见。•中国重庆、上海等地区该病的发生率较高，分别为2.3%和3.4%1。复发性ICP的发病率为40%-70%2。1.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.肝内胆汁淤积症诊治专家共识.中华临床感染病杂志2015年第8卷第5期402-406页2.MuehlenbergK,etal.ZGastroenterol.2008Jan;46(1):48-53.3.上海市传染病医院产科肝病中心妊娠期肝病统计资料自1988年1月~2002年10月共收治妊娠期肝病1790例3持续IHC最终可导致各系统的严重并发症各种慢性肝病导致肝细胞受损、肝内胆管受损、胆汁生成或流动障碍IHC黄疸持续不退或进行性加深肝细胞液化、凝固性坏死肝功能衰竭，肝性脑病肠道细菌上行至肝内外毛细胆管继发性细菌感染、败血症缺少充分的胆汁酸脂肪吸收不良脂溶性维生素吸收不良出血骨折风险1.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;51(2):237-267.2.KulieT.JABFM2009;22(6):698-7063.JamesS.Dooley,etal.《SHERLOCK’SDISEASESOFTHELIVERANDBILIARYSYSTEM》第12版.人民卫生出版社.20144.HeyE.ArchDisChildFetalNeonatal2003;88:F80–F835.Chenetal.ChineseHepatology2009;15:430-4316.WariaghliG,etal．RheumatolInt2010;30(7):893-9.持续IHC会导致FXR下调，诱发肝癌IHC胆汁酸持续高水平肝脏炎症、胆管上皮增殖FXR表达肝癌胆汁酸、糖、脂代谢平衡肝脏再生/修复肝脏炎症肝细胞生存抑癌基因表达原癌基因表达Huang,X.F.,W.Y.Zhao,andW.D.Huang,FXRandlivercarcinogenesis.ActaPharmacolSin,2015.36(1):p.37-43.*FXR是肝癌的保护因子IHC的出现会改变慢性肝病的病程，加重病情，降低生活质量，影响预后胆汁淤积是慢性肝病各类病因的常见表现，如酒精性肝病，病毒性肝病，药物性肝损，非酒精性脂肪性肝病等。IHC常见于各类慢性肝病自然病程中，尤其是进展期。其出现可改变慢性肝病的病程，加重患者的病情，降低免疫功能，可导致严重并发症，大大降低患者生活质量（QOL），预后差。GolovanovaEV,etal.kspKlinGastroenterol.2011;(2):58-67.JournalofHepatology51(2009)237–267ClinLiverDis.1999Aug;3(3):585-601.EurJClinInvest.2013Oct;43(10):1069-83分类及病因--Chapter31)IHC的分类和病因2)ICP和儿童肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积的分类混合型胆汁淤积胆汁淤积肝外胆汁淤积肝内胆汁淤积肝细胞型胆汁淤积胆管细胞型胆汁淤积肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.肝内胆汁淤积症诊治专家共识.中华临床感染病杂志2015年第8卷第5期402-406页EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;51(2):237-267.根据细胞学损害的部位可分为IHC诊治专家共识对于肝内胆汁淤积的分类肝细胞型IHC胆管细胞型IHC*DILI可能在肝脏或胆管细胞水平上发生•酒精性脂肪性肝病(ALD)•非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)•病毒性肝炎(VH)•妊娠IHC(ICP)•药物性肝脏损伤(DILI)*•进展性家族性IHC（PFIC）•重症相关(缺血性)IHC•全胃肠外营养性IHC•药物引发肝脏损伤(DILI)*•原发性胆汁性肝硬化(PBC)•原发性硬化性胆管炎(PSC)•继发性硬化性胆管炎(SSC)•移植物抗宿主病IHC肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志2015;8(5):402-406.肝细胞型胆汁淤积常见病因肝细胞损伤引起胆汁生成和分泌障碍•各型病毒性肝炎•酒精或非酒精性脂肪性肝病•药物性肝损伤（DILI）•重症相关（缺血性）IHC•全胃肠外营养性IHC•妊娠期肝内胆