抗微生物药物药理学-总论

第六篇抗微生物药物药理学——化疗药物第一至五篇机体药物药物效应动力学药物代谢动力学第六至八篇机体药物病原体耐药性免疫力致病性抑制杀灭作用耐受性第三十四章抗菌药物概述1、基本概念抗菌谱、抗菌活性、耐药性、二重感染2、抗菌机制3、细菌耐药性4、抗菌药的合理应用5、药物的分类细菌也能那么美~化学治疗学（chemotherapy）抑制或杀灭病原体的过程——化疗细菌真菌病毒寄生虫肿瘤细胞支原体，衣原体，螺旋体结核分支杆菌革兰氏阳性球菌革兰氏阴性杆菌螺旋菌肺炎双球菌，溶血性链球菌金黄色葡萄球菌大肠杆菌痢疾杆菌，沙门氏菌鼠疫杆菌霍乱弧菌，鼠咬热螺菌大叶性肺炎扁桃体炎，咽炎，肾小球炎化脓性炎症，毒性疾病（皮肤，内脏—肺炎，脓胸心膜炎，全身——败血症）肠道外感染伤寒、副伤寒毒血症细菌战毒剂——败血症腹泻，脱水，循环衰竭休克厌氧菌需氧菌正常菌群平衡局部感染—厌氧环境破伤风梭菌肉毒梭菌外伤，手术器械不洁分娩腊肠，罐头食品，豆类比氰化钾毒力大一倍绿脓杆菌皮肤，肠道，呼吸道，尿道，中耳，角膜心膜炎，胃肠炎，脓胸创伤部位军团菌1976-费城，221感染肺炎34人死亡，自来水中生存一年潜伏期2-6天，高热，呼吸衰竭结核病第一节常用术语•抗菌谱——每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。广抗菌药、窄谱抗菌药•抗菌活性——抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物的能力。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（MIC）；能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀菌浓度（MBC）二重感染—菌群交替症•定义：长期使用广谱抗菌药后，敏感菌受到抑制，使口、鼻、咽、肠道原有的菌群平衡遭到破坏，不敏感菌大量繁殖，造成二重感染。•常见二重感染•真菌—白色链珠菌多见，表现为鹅口疮、肺炎•葡萄球菌—伪膜性肠炎•表现——失水、休克、剧烈腹泻（肠壁坏死、体液渗出），使用广谱抗菌药后，出现原因不明的腹泻、肺炎、发热、肾盂肾炎等。•措施—停药，服乳酶生；采用抗真菌药第二节抗菌药作用机制细菌结构与抗菌药作用部位一、抑制细菌细胞壁合成•抗御菌体内强大的渗透压，具有保护和维持细菌正常形态的功能。•细菌细胞壁主要结构成分是胞壁粘肽N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）+N-乙酰胞壁酸（MNAc）——粘肽前体磷霉素环丝氨酸N-乙酰胞壁酸（MNAc）+脂载体结合——直链十肽二糖聚合物十肽二糖聚合物————交叉联接转肽酶万古霉素杆菌肽青霉素结合蛋白（PBPs）青霉素类二、影响胞浆膜的通透性细菌细胞膜真菌细胞膜磷脂质蛋白质——屏障、运输多粘菌素类抗生素破坏脂质双层结构胞浆膜通透性增加导致菌体内的蛋白质核苷酸、氨基酸、糖和盐类等外漏，从而使细菌死亡类固醇蛋白质——屏障、运输形成微孔通道制霉菌素、二性霉素三、抑制蛋白质合成细菌——原核细胞核蛋白体70S30S亚基50S亚基四环素氯霉素、林可霉素和大环内酯类起始延伸终止氨基甙类杀菌抑菌四、抑制核酸代谢及叶酸代谢DNAmRNA喹诺酮类抑制DNA合成利福平能抑制RNA多聚酶谷氨酸二氢蝶啶对氨基苯甲酸(PABA)二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸核酸前体磺胺类甲氧苄啶（TMP)抗菌作用机制小结（一）使细菌细胞壁损伤，菌体内的高渗透压，在等渗环境中水分不断渗入，致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡——繁殖期杀菌药磷霉素、环丝氨酸：抑制胞壁粘肽前体的形成万古霉素、杆菌肽：抑制膜胞壁粘肽的形成青霉素、头孢菌素：抑制胞壁粘肽的交叉联接过程（二）使细胞膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和盐类等重要物质外漏，引起细菌死亡——静止期杀菌药多粘菌素：选择性与细菌胞膜中的磷酯结合制霉菌素、二性霉素：与真菌胞膜中固醇类物质结合抗菌作用机制小结（三）抑制蛋白质合成杀菌氨基甙类：抑制蛋白质合成全过程—静止期、繁殖期杀菌药四环素类：与30S亚基结合，抑制蛋白质合成起始阶段——快速抑菌药氯霉素、林可霉素、大环内酯类：与50S亚基结合，抑制蛋白质合成起始阶段——快速抑菌药（四）影响核酸合成杀菌—四氢叶酸，DNA,mRNA磺胺类：竞争二氢叶酸合成酶，影响核酸合成—慢效抑菌药甲氧苄啶（TMP)：抑制二氢叶酸还原酶，影响核酸合成—慢效抑菌药磺胺+TMP：增强疗效，延缓耐药性，由抑菌变杀菌喹诺酮类：抑制细菌DNA合成——杀菌药利福平：抑制以DNA为模板的RNA多聚酶第三节细菌的耐药性（一）耐药性（drugresistance）指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的分类：固有耐药性：其获得由细菌染色体突变而来，并选择垂直传递给子代——肠道杆菌对青霉素的耐药（自发突变率较低，占次要地位）获得耐药性：大多由质粒介导，质粒是染色体外带有遗传功能的基因成分，带有多种基因：耐药基因等。如金葡菌对青霉素的耐药。注意：与耐受性相区别第四节、抗菌药的合理应用一、抗菌药用药的基本原则：1、明确诊断：临床诊断、病原诊断2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态4、防止滥用：（1）杜绝不必要用药：如病毒感染（2）避免局部用药：易引起过敏反应（3）控制预防用药：产生耐药性（4）合理联合用药二、联合用药——目的1.增强疗效2.减少不良反应3.延缓或减少耐药性产生4.扩大抗菌谱二、联合用药——指征1.病因未明的严重感染如急性重症感染2.单一药物难以控制的严重感染如细菌性心内膜炎3.单一药物难以控制的混合感染如腹腔脏器穿孔4.长期用药易产生耐药性如抗结核药5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量6.药物不易渗入的部位感染如青霉素+磺胺嘧啶预防流感二、联合用药——结果1.协同作用（增强）：1+232.相加作用：1+2=33.无关作用：1+2=24.拮抗作用：1+22三、如何正确地联合用药•药物分类：Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类Ⅲ快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类Ⅳ慢效抑菌药：磺胺类Ⅰ+Ⅱ：协同Ⅱ+Ⅲ：相加或协同Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅱ+Ⅳ：无关或相加Ⅰ+Ⅳ：无关或相加Ⅲ+Ⅳ：相加第五节药物分类—根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为八大类（一）-内酰胺类抗生素——G+菌，或广谱天然青霉素半合成青霉素耐酸：青霉素V耐酶：甲氧西林（耐甲氧西林金葡菌——万古霉素，万古霉素+利福平）耐酸+耐酶：苯唑西林，氯唑西林耐酸、不耐酶、广谱：氨苄西林，阿莫西林不耐酸、不耐酶、广谱+抗绿脓：羧苄西林，哌拉西林，阿洛西林头孢类抗生素一代：头孢噻吩、头孢拉定、头孢唑啉二代：头孢呋辛、头孢孟多三代：头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮四代：头孢吡肟其他广谱+抗厌氧、不耐肾脱氢肽酶、耐青霉素水解酶：亚胺培南+西司他丁（肾脱氢肽酶抑制剂）广谱+抗厌氧、耐肾脱氢肽酶、耐青霉素水解酶：美洛培南G-需氧菌：氨曲南（替代氨基糖苷类）β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸，舒巴坦（二）氨基苷类抗生素——G-菌（杀菌药）天然（链霉素、庆大霉素、卡拉霉素）半合成（丁胺卡拉霉素（阿米卡星）、妥布霉素）（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素——G+菌，G-球菌，军团菌，衣原体，支原体（抑菌药）红霉素、克拉霉素阿齐霉素麦迪霉素、麦白霉素、乙基螺旋霉素、交沙霉素及吉他霉素（四）四环素类及氯霉素类抗生素——广谱：立克次体、衣原体、支原体和螺旋体（抑菌药）金霉素、土霉素、四环素、去甲金霉素、多西环素（doxycycline，强力霉素）氯霉素（伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌）（五）人工合成抗菌药——广谱喹诺酮类：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星磺胺类+甲氧苄啶（TMP)：短效类（＜10小时）—磺胺异噁唑；中效类(10～24小时)—磺胺嘧啶；长效类(＞24小时)—磺胺甲氧嘧啶硝基呋喃类:呋喃妥因（nitrofurantoin）又名呋喃坦啶（furadantin）—泌尿道呋喃唑酮（furazolidone）又名痢特灵—肠道（六）抗结核病及抗麻风病药一线：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素二线药：对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、卡那霉素（七）抗真菌药浅部真菌：灰黄霉素、制霉菌素、咪康唑、克霉唑深部真菌：两性霉素B、咪唑类（酮康唑、氟康唑）、氟胞嘧啶（八）抗病毒药RNA病毒：金刚烷胺（amantadine）——流感DNA病毒：阿昔洛韦（acyclovir）又名无环鸟苷——疱疹齐多夫定——爱滋病碘苷（idoxuridine）、阿糖腺苷广谱：利巴韦林（ribavirin）又名病毒唑（virazole）——流感干扰素——肝炎病毒