获得性长QT尖端扭转性室速;朱俊

药物性长QT和尖端扭转性室速规范诊断和治疗的必要性阜外心血管病医院朱俊现代重要的概念1966年,法国学者Dessertenne根据心电图特征而首先提出扭转性室速(TorsadedePointes，TDP)的概念尖端扭转性室速是一种特殊类型的多形室速一般多形性室速与尖端扭转性室速的根本区别：是否伴有QT间期延长，并有间歇依赖现象——不伴有QT间期延长者诊断为多性室速——伴有QT延长者诊断为扭转性室速病例2窦性心律的心电图Tdp短阵发作Tdp持续发作间歇依赖现象QT间期，异常u波随前一次RR间期不等出现规律的变化，即所谓短——长——短周期变化——长间歇后QT更长，T,u波异常更明显——间歇越长，其后发生室早或Tdp的可能越大——产生这种间歇依赖现象的最常见原因是早搏后的代偿间歇，也可由窦停搏，甚至窦性心律不齐所致——细小的RR变化可引起很明显的T，u异常间歇依赖现象长间歇长间歇后的Tu波短间歇短间歇后的Tu波长间歇长间歇后Tu，并诱发TdpTdP发作间歇依赖性T波QT延长的原因先天性QT延长综合征——为遗传性疾病，由基因突变所致——在人类的12个有关长QT的易感基因中发现了约1000中不同的基因突变——主要涉及钾通道，但也有晚钠通道获得性QT延长：——有诱发因素——部分也与基因表达有关：hERG基因表达的抑制获得性长QT综合征的原因心源性心律失常（完全心脏阻滞，严重心动过缓性心律失常），心肌缺血，心肌炎，低体温代谢性电解质紊乱（低钾血症,低镁血症,低钙血症），可卡因或有机磷化合物中毒，酗酒，神经性厌食症或贪食症，甲状腺功能低下，液体蛋白饮食神经源性脑血管意外，脑炎，蜘蛛膜下腔出血，创伤性脑损伤，自主神经系统疾病药物性QT延长可引起QT延长的药物抗惊厥药磷苯妥英非氨酯抗组胺药氮卓斯汀克立马丁阿司米唑抗感染药金刚烷胺克拉仙霉素氯奎瞵甲酸红霉素氯氟菲醇甲氟奎莫西沙星喷他眯施帕沙星奎宁SMZ酮康唑依曲康唑抗肿瘤药三苯氧胺心血管：抗心律失常药胺碘酮溴苄胺丙壁胺氟卡胺依布利特普鲁卡因胺奎尼丁索他洛尔多非利特钙离子通道阻断剂苄普地尔lIsrapidine尼卡地平消化系统用药西沙比利药物性QT延长可引起QT延长的药物利尿药吲达帕胺莫西普利l/HCTZ激素善得定Vasopressine免疫抑制剂他克莫司周期性偏头痛：5-羟色胺受体激动剂Zolmitriptar那拉曲坦舒马曲坦肌肉松弛剂替扎尼定麻醉性去毒剂Levomethadyl精神治疗药物：抗抑郁剂抗精神分裂症药抗焦虑剂抗躁狂药阿米替林地昔帕明氟西汀米帕明文拉法辛氯丙嗪氟哌啶醇匹莫其特喹硫平利哌利酮甲硫达嗪多虑平锂剂呼吸：拟交感神经药沙美特罗镇静/催眠药水合氯醛药物性QT延长从上世纪90年代起先后有多个非心血管系统药物因TDP撤出市场——抗组织胺制剂特非那丁（Terfenadine）：英国有21死亡(51%为心脏死亡)。1997撤市——抗抑郁药舍吲哚（Sertindole）：美国有27死亡(59%为心脏死亡）。1998厂家自动撤出——西沙比利：美国1993－1996有34例扭转性室速，23例QT延长,4例死亡，16例心肺复苏。2000年7月自动撤出药物性长QT抗心律失常药的发生率最高，能够延长QT间期阻滞钠通道和钾通道的老药（比如奎尼丁、丙吡胺和普鲁卡因胺）和钾通道阻滞剂（索他洛尔、多非利特、伊布利特）诱发TdP的概率为1%-10%长期应用胺碘酮会明显延长QT，但却很少诱发TdP——胺碘酮使各层心肌细胞复极均一性延长。因而只有QT间期延长而没有跨室壁复极不一致，没有引起折返性心律失常必要的基础。——抑制了最终引发心律失常的生理性晚钠电流药物性长QT除奎尼丁外，几乎所有的QT间期延长药物，均会因药物剂量，特别是血浆药物浓度的增加而增大危险性药物代谢器官功能障碍或与其它药物相互作用引起药物异常积聚所致——多非利特和索他洛尔由肾脏清除，在肾衰患者中使用常规剂量的此类药物会使诱发TdP的危险增加——硫利达嗪由CYP2D6酶灭活，使用CYP2D6抑制药物比如奎尼丁、氟西汀或帕罗西汀会有较高的血药浓度药物性长QT对于过量使用QT间期延长药物到急诊室就诊的患者，都应进行TdP危险的评估由于通常对患者使用的药物和联合用药不清楚，因而对所有药物过量的患者应评估是否存在心电图的QT间期延长、QT-U形态异常和其它出现TdP的征兆与口服相比，同等剂量的静脉用药通常血药浓度较高，心脏暴露更大。静脉用药是TdP的危险因素之一药物诱发TdP的危险因素老年女性心脏疾病电解质紊乱（尤其是低血钾和低血镁）肝肾功能异常心动过缓或伴长间歇的心律失常使用了一种以上的QT间期延长药遗传易感性：既可能是遗传性长QT（少数）,也可能是功能性的基因多态性所致药物相互作用导致长QT基因异常与药物性长QT药物作用造成的QT延长主要是阻断HERG编码的钾通道机制少数可能与晚钠通道电流异常有关直接抑制HERG编码的钾通道间接抑制HERG的运输蛋白合成从而抑制钾通道药物导致TdP的机制这种复极的异常主要在中层心肌细胞，导致复极的不一致，易于产生折返等心律失常药物性长QT虽然存在诱发TdP的危险，但经过全面的风险-效益评估，还是可以有明确的使用指证。住院患者QT/QTc的监测QT间期监测的指征——开始使用已知可诱发TdP的药物进行治疗——可能致心律失常的药物过量——新发缓慢性心律失常——重度低钾血症和低镁血症住院患者QT/QTc的监测需采用一致的方法对同一患者进行QT间期监测——QT间期的测量方法：手工测量，电子分规，全自动QT/QTc监测——使用相同的检测设备、ECG导联、测量方法（自动或手工）和心率-校正公式QTc延长的定义——推荐当QTc超过99百分位应认为属于异常延长——QTc99百分位值为男性470ms和女性480ms——不论女性或男性，QTc500ms都属于明显的异常。TdP的前兆ECG表现QTc比用药前增加60msQT间期延长500ms在心脏间歇后出现显著的T-U波形态异常宏观T波交替新发室性早博、成对早搏和心脏间歇后的非持续性多形性室性心动过速TdP可预防！问题：我们是否意识到了需要监测这些前兆表现，是否认识到这些前兆的意义？首要处理:停用一切可能延长QT的药物2006年指南：I类推荐A级证据询问患者最近用药的病史：穷追不舍审查患者现在正在使用的药物——所有药物都要问：是否有延长QT的作用——对不了解的药物，需要查阅说明书要考虑药物清除半衰期的作用：至长QT的作用可能很长考虑药物与代谢因素的协同：如胺碘酮与低血钾急诊处理：补钾补镁推荐静脉注射硫酸镁（IIa类，证据级别：B级）无论血镁水平如何，静脉注射2g硫酸镁均是终止TdP的一线药物，必要使可重复注射除非合并高血钾，否则都应补钾TdP患者，血钾应补至4.5～5.0mmol/L（IIb类，证据级别：C级）急诊处理：提高心率临时起搏：窦性心动过缓，高度或III度房室阻滞（I类推荐A级证据），或合并长间歇依赖，合并Tdp（IIa类推荐B级证据）临时起搏，频率超过70次/分，可能需要110－120次/分连续起搏在等待起搏的过程中，可以使用提高心率的药物如阿托品，异丙肾上腺素。后者不宜使用过久，一旦有起搏就停用TdP可治！问题：我们的诊断是否正确？是否使用了正确的治疗措施？药物性TDP的发生率十分低，与药物本身的特性和患者的易感性有关在非易感人群中较多引起TDP的药物，如奎尼丁，1TdP/10-30暴露目前引起管理当局注意的“阈值”大约在1个TdP/105-106暴露仅在单独个体和易感患者中引起TDP,如非索非那定，只报告了1例可重复出现的TDPFDA关于药物临床前试验的指导原则：S7BFDA关于药物临床试验的指导原则：E14我国对新药开发的要求我国尚无正式文件要求新药的申报必须考察对QT间期的作用，目前参照S7B和E14执行凡文献或国内外有报道的同类品种，已经要求进行对QT间期作用的考察。我国自行研制的喹诺酮类抗菌素已经要求进行全面QT研究新药开发的必然过程扭转性室速的临床现状属于危重症，需要十分及时的诊断和正确治疗处理程序与其他心律失常有相当大的区别基本没有对长QT的进行危险分层，预防和监测前兆异常的概念，多是出现了TdP后匆忙应付医生对扭转性室速的认识不足，在多形室速和扭转性室速的诊断中出现错误，采取了错误的治疗措施，患者没有得到有效的抢救治疗药物性长QT致扭转性室速涉及到所有医学专业，包括基层医院的全科医生，并非心血管专业的“专利”亟待在我国普及并提高对获得性长QT的认识和基本处理措施多形性室速的特点一般都有诱因，如缺血，缺氧，急性心衰等没有QT延长，没有短——长——短特征患者多存在窦速往往是一个早搏后直接诱发多形性室速处理与TdP完全不同QT=400ms多形性室速美国AHA/ACC专家委员会2010年2月公布了院内预防扭转性室速的专家建议AHA/ACC专家建议内容TdP的特征TdP的前兆心电图表现获得性TdP的细胞学机制药物诱发TdP的遗传敏感性药物诱发TdP的发生率和特征药物诱发TdP的危险因素院内监测QT/QTc的方法长QT的定义院内药物诱发长QT和TdP的处理我国的对策利用所有的医学教学平台普及获得性长QT及扭转性室速的基本知识，面向所有学科，面向基层提高对药物不良反应监测和报告的意识开展有关扭转性室速的注册登记，特别是怀疑药物所致的长QT制定适合我国情况的专家建议